TESIS PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN: NEUROLOGÍA PEDIÁTRICA MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS MÁS FRECUENTES EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON SÍNDROME DE DOWN QUE ACUDEN AL INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA DEL 2013 AL 2023. ETIOLOGIA MAS FRECUENTE DE CRISIS CONVULSICAS NEONATALES EN EL INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRIA EN EL PERIODO ENTRE ENERO 2016 A DICIEMBRE Ciudad de México 2016 2021 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA PRESENTA: DR. ABRAHAM CASTELLANOS OROZCO TUTOR DE TESIS: DRA. LETICIA UNIVE BAÉZ ASESORA METODOLÓGICA: DRA. LUISA DÍAZ GARCÍA Ciudad de México, 2024 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 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I AD AZ GARCIA ASESORA METODOL6GICA • Durante toda mi vida siempre tuve una gran LUZ, la cual me enseñó lo importante que es la LUCHA por mis sueños, por mis metas, por el bien y el amor al prójimo y a la vida misma; a ella le debo todo lo que soy, todo lo que tengo y todo lo que lograré en lo que me queda por existir. A ti, mi más puro y verdadero amor, la más grande bendición que el Gran Arquitecto del Universo pudo darme; te dedico no solo este trabajo, sino, todo lo que conlleve el mismo, todo lo que sigue y seguirá hasta el fin de mi existencia, porque al final, soy una extensión de ti. Para ti, hasta los confines del firmamento, te amo mamá. Agradecimientos Quiero agradecer a toda la gente que estuvo conmigo de una forma u otra en el proceso de mi residencia, quiero que sepan que fueron parte importante de este proceso. Mi familia nuclear, que pasamos por la “catástrofe” más dolorosa, y a pesar de la distancia física, siempre me sentí acompañado por ustedes, que, a pesar de no pedirles ayuda, siempre he sabido que están para mí, espero que sepan que yo estaré con ustedes. Mis profesores de neurología, a quienes considero dentro de mi familia extendida; quienes con su experiencia me acompañaron y me educaron en el bello arte de las neurociencias. Mis compañeros, que me acompañaron en mi desarrollo y crecimiento como neurólogo, especialmente a aquellos que tuve la oportunidad de enseñar, y que al final fueron mis maestros, espero que lo poco o mucho que les compartí, sea de su crecimiento y ayude no solo a los pacientes que toquen con sus manos, sino, también a las próximas generaciones de médicos. Al Dr. Óscar Pérez González, quién no solo fue mi profesor de investigación, sino que también a pesar de sus múltiples ocupaciones, accedió a darme tutorías y apoyarme con el trabajo fuera del horario de clases. Por último, y a quienes sigo considerando los más importantes y más grandes maestros de la neurología, quienes pusieron su salud en mis manos, y a quienes debo mis conocimientos; mis infinitos maestros, los niños de México. 1 Índice Resumen--------------------------------------------------------------------------------------------------- 2 Abreviaturas----------------------------------------------------------------------------------------------- 3 Título-------------------------------------------------------------------------------------------------------- 5 Introducción----------------------------------------------------------------------------------------------- 5 Marco teórico--------------------------------------------------------------------------------------------- 6 Planteamiento del problema-------------------------------------------------------------------------- 8 Justificación----------------------------------------------------------------------------------------------- 8 Hipótesis--------------------------------------------------------------------------------------------------- 9 Objetivos--------------------------------------------------------------------------------------------------- 9 Material y métodos-------------------------------------------------------------------------------------- 9 Tipo de estudio--------------------------------------------------------------------------------- 9 Población de estudio----------------------------------------------------------------------------------- 9 Población objetivo----------------------------------------------------------------------------- 9 Población elegible----------------------------------------------------------------------------- 9 Criterios de selección------------------------------------------------------------------------- 9 Criterios de inclusión---------------------------------------------------------------- 9 Criterios de exclusión--------------------------------------------------------------- 9 Criterios de eliminación------------------------------------------------------------- 9 Variables--------------------------------------------------------------------------------------------------- 10 Muestreo y tamaño de muestra---------------------------------------------------------------------- 16 Análisis estadístico-------------------------------------------------------------------------------------- 16 Aspectos éticos------------------------------------------------------------------------------------------ 17 Cronograma de actividades--------------------------------------------------------------------------- 18 Resultados------------------------------------------------------------------------------------------------- 19 Discusión--------------------------------------------------------------------------------------------------- 26 Conclusiones---------------------------------------------------------------------------------------------- 28 Bibliografía------------------------------------------------------------------------------------------------ 29 2 Resumen El Síndrome de Down (SD) es la cromosomopatía compatible con la vida más frecuente a nivel mundial, con una incidencia de 200,000 casos por año, con manifestaciones multisistémicas predominando el compromiso neurológico, presentando diversidad de fenotipos clínicos, donde a pesar de su alta prevalencia en México no se cuenta con información de las manifestaciones clínicas neurológicas, del perfil evolutivo a lo largo de la vida, de los procesos diagnósticos y terapéuticos a los que son sometidos, ni de los protocolos de seguimiento interdisciplinario de los pacientes. El Instituto Nacional de Pediatría (INP) es un centro de referencia nacional para la atención de pacientes con SD, por lo que es importante identificar los perfiles clínicos neurológicos para poder establecer programas de atención y seguimiento adecuados para cada uno de los pacientes, ya que generalmente llegan a evaluación al servicio de Neurología Pediátrica los pacientes que presentan como comorbilidad epilepsia, debiendo sensibilizar la evaluación temprana e identificación de múltiples trastornos: retraso global del neurodesarrollo-discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista, síndrome hipotónico, evento vascular cerebral, entre otros; por lo que es importante conocer las características epidemiológicas, clínicas, la necesidad de recursos que este grupo de pacientes presenta en esta institución, para poder estandarizar guías de seguimiento clínico y terapéutico. Este estudio observacional, analítico, retrospectivo y transversal de una cohorte de 51 pacientes con SD permitió cumplir con los objetivos de describir las manifestaciones neurológicas más comunes, se identificó la distribución poblacional por género y edad, cuáles son las manifestaciones neurológicas más frecuentes y se describió el perfil epiléptico de los pacientes con SD en edad pediátrica (desde el 1er día de vida hasta los 17 años, 11 meses con 29 días) con seguimiento en el INP durante los años 2013 al 2023. En la muestra se incluyeron todos los pacientes con SD que hayan sido valorados en el servicio de neurología durante el periodo establecido, no tomando en cuenta si el ingreso fue previo al mismo, la información se tomó de los expedientes clínicos. 3 Abreviaturas CC: Cuerpo Calloso CE: Crisis Epilépticas CEFAC: Crisis Epilépticas Focales con Alteración de la Consciencia CEFCD: Crisis Epilépticas Focales con Consciencia Desconocida CEFD: Crisis Epilépticas Focales sin Determinación de Consciencia CEFPB: Crisis Epilépticas Focales con Progresión a Bilateral CEFPC: Crisis Epilépticas Focales con Preservación de la Consciencia CEG: Crisis Epilépticas Generalizadas E-EEG: Epilepsia por Electroencefalografía EF: Epilepsia Focal EFG: Epilepsia Focal y Generalizada EG: Epilepsia Generalizada EE: Estado Epiléptico CET: Crisis Epilépticas Tónicas CEA: Crisis Epilépticas Atónicas CEM: Crisis Epilépticas Mioclónicas EI: Espasmos Epilépticos CEC: Crisis Epilépticas Clónicas CETC: Crisis Epilépticas Clónico-Tónicas CA: Crisis de Ausencia CEFNM: Crisis Epilépticas Focales no Motoras CI: Capacidad Intelectual DI: Discapacidad Intelectual DC: Discapacidad Cognitiva EEG: Electroencefalograma FACE: Fármaco Anti-Crisis Epilépticas CBZ: Carbamazepina LCS: Lacosamida LEV: Levetiracetam LMT: Lamotrigina OXC: Oxcarbazepina PB: Fenobarbital PHT: Fenitoína PRM: Primidona TPM: Topiramato VPA: Valproato o derivados FAP: Fármaco Anti-Psicótico RSP: Risperidona HLP: Haloperidol OLZ: Olanzapina 4 QTP: Quetiapina BDZ: Benzodiacepina INP: Instituto Nacional de Pediatría RGND: Retraso Global del Neurodesarrollo RMN: Resonancia Magnética Cerebral SD: Síndrome de Down SNC: Sistema Nervioso Central SPSS: Statistical Package for the Social Sciences TAC: Tomografía Axial Computada TAP: Trastorno Específico del Aprendizaje TDAH: Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad TEA: Trastorno del Espectro Autista 5 Título Manifestaciones neurológicas más frecuentes en pacientes pediátricos con Síndrome de Down que acuden al Instituto Nacional de Pediatría del 2013 al 2023. Introducción El Síndrome de Down (SD), es una entidad genética de incidencia significativa con manifestaciones neurológicas variables desde el nacimiento hasta la etapa adulta, subdiagnosticadas o generando poco interés en el médico de primer contacto o en el especialista que lleva el seguimiento del paciente. En nuestro Instituto existe la sensibilización en el tratamiento integral de estos pacientes, sin contar con la descripción y el análisis de las características neurológicas, justificando la realización de este estudio. 6 Marco teórico El Síndrome de Down (SD), fue descrito por primera vez en 1866 por John Langdon Down, mencionando sus rasgos fenotípicos: pacientes con braquicefalia y cara “tipo indio americano”, frente corta, cara plana y ancha, mejillas prominentes, ojos profundos y alargados con situación oblicua, hipertelorismo, nariz “simiana”, labios son largos y gruesos con fisuras transversales, a los que llamo “tipo Mongol” por su semejanza con la raza mongólica, otras características descritas fueron lengua larga y ancha, piel rojiza con deficiencia en la elasticidad1. En la actualidad, continúa siendo la cromosomopatía más frecuente con una incidencia de 1 por cada 650-1000 nacidos vivos en todo el mundo2,3 con una incidencia global de más de 200,000 casos por año4. Etiología: En el 95% de los pacientes con SD, se ha identificado como mecanismo la no disyunción meiótica ovárica, en un 4% por traslocación robertsoniana (14;21, 22;21, 21;21) y el 1% presentan mosaicismo5. Existen diversas hipótesis genéticas demostradas en modelos murinos y humanos, la primera denominada “del efecto de la dosis del gen”, menciona que el fenotipo Down, depende del resultado acumulativo genes individuales ubicados en el cromosoma o región cromosómica triplicada, explicando a su vez las características de cardiopatía, dismorfias craneofaciales y cerebrales. La segunda hipótesis llamada " inestabilidad del desarrollo amplificada", presenta desequilibrio en la dosis de estos genes, determinando alteraciones diversas en la proliferación y diferenciación celular neuronal, lo cual explica los diferentes perfiles fenotípicos, por ejemplo, la alteración a nivel distal del brazo largo del cromosoma 21 (HSA21) se ha asociado con discapacidad intelectual (DI). A pesar de los diferentes genotipos identificados el diagnóstico de SD se confirma mediante cariotipo4, 6, 7. Manifestaciones: El SD presenta compromiso multisistémico, en el que las manifestaciones neurológicas se expresan desde el nacimiento y a lo largo de toda su vida, siendo progresivas comprometiendo la calidad de vida de los pacientes; las manifestaciones neurológicas en su mayoría son subdiagnosticadas, en ocasiones por desconocimiento del facultativo y en otras ocasiones por miedo de los familiares al estigma social2. En la actualidad se considera que la causa más frecuente de DI de origen genético se debe a SD, sin embargo existen pocas publicaciones en donde se analice el compromiso cognitivo de estos pacientes; si bien parecería que la DI es la alteración neurológica más frecuente en los pacientes con SD, existen múltiples manifestaciones y complicaciones neurológicas en estos pacientes desde etapas tempranas: hipotonía e hiperlaxitud articular, compresión medular cervical debido a la inestabilidad atlantoaxial, crisis epilépticas, eventos cerebrovasculares, disfunción de núcleos basales, retraso global del neurodesarrollo, hiperactividad, trastorno del espectro autista y demencia2,3,5,8,9. Reiche y colaboradores en 2019, analizan la evidencia científica de los hallazgos histopatológicos de los pacientes con SD con DI y deterioro cognitivo, considerando que la hipomielinización, disminución en el número de neuronas, disminución del número de 7 oligodendrocitos y astrogliosis pudiesen estar asociadas a estas manifestaciones clínicas10. En 2012 Gaete y colaboradores publican un estudio descriptivo, retrospectivo de la prevalencia de diversas alteraciones neurológicas en un grupo de pacientes con SD: afectación de oculomotores 26%, epilepsia 12%, parálisis cerebral 1-2%, hipoacusia sensorial 0.8%, trastorno del espectro autista 0.4%, alteraciones de deglución 0.4% y parálisis facial central 0.4%11. Frenkel y Bourdin, describen el déficit de memoria verbal a corto plazo y la preservación de memoria no verbal en una cohorte de 54 niños con SD12; donde además de la DI los pacientes presentan trastornos del aprendizaje (TAP)13. Winders interesado en el neurodesarrollo en los pacientes con SD hace énfasis en los problemas de coordinación motora gruesa14; por su parte Huiracocha integra el diagnóstico funcional de las familias y del entorno de estos pacientes como un factor importante para su evaluación y tratamiento15. En diversos estudios se explica que parte de la patología neurológica del paciente con SD tiene un sustrato neurobiológico, el cual puede ser modulado y modificado por influencias ambientales o epigenéticas16,17,18. La epilepsia puede presentarse desde el nacimiento o en etapas tardías en pacientes con SD, con perfiles clínicos diversos, lo que hace difícil su identificación y tratamiento, son pocas las series de pacientes que analizan la epilepsia, de presentación variable, algunos autores reportan una frecuencia del 5-11%19, en otros estudios la prevalencia suele ser más diversa desde el 0.6-13%. Al analizar el tipo de epilepsia algunos autores mencionan que la presencia de espasmos epilépticos en SD es mayor en comparación con la población pediátrica general (7.5% vs 0.4%), otros autores han mencionado es más frecuente en varones que mujeres en la población con SD11. En el mismo estudio hacen hincapié en que el diagnóstico de EI se puede volver complejo debido a que la hipotonía inherente del SD impide la visualización de dichos espasmos, así como de mioclonías y posturas tónicas, dificultando el diagnóstico clínico de epilepsia hasta 3 meses después del episodio inicial11. Recientemente, Corniello y colaboradores, describieron el denominado “LOMEDS” (Epilepsia Mioclónica de Inicio Tardío en Síndrome de Down por sus siglas en inglés), el cuál es mencionado como un tipo peculiar de epilepsia en pacientes con SD; caracterizado por mioclonías corticales y crisis epilépticas generalizadas tónico-clónicas, las cuales son precedidas en su mayoría por demencia; donde los estudios de EEG muestran lentificación generalizada, acompañada de complejos de punta-onda y polipunta-onda, detectando en la neuroimagen atrofia cortical cerebral difusa20. 8 Planteamiento del problema El Instituto Nacional de Pediatría (INP) es un centro de referencia nacional para la atención de pacientes con SD, siendo importante identificar los perfiles clínicos neurológicos para poder establecer programas de atención y seguimiento adecuados para cada uno de los pacientes ya que generalmente llegan para evaluación a neurología pacientes con epilepsia, debiendo sensibilizar la evaluación temprana e identificación de múltiples trastornos: retraso global del neurodesarrollo-discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista, síndrome hipotónico, evento vascular cerebral, entre otros. Pregunta de investigación: “¿Cuáles son las manifestaciones neurológicas más comunes de los pacientes pediátricos con Síndrome de Down que acuden al Instituto Nacional de Pediatría del 2013 al 2023?”. Justificación A pesar de la alta prevalencia de SD en nuestro país no se cuenta con información de las manifestaciones clínicas neurológicas, el perfil evolutivo a lo largo de la vida, los procesos diagnósticos y terapéuticos a los que son sometidos, ni los protocolos de seguimiento interdisciplinario de los pacientes, siendo importante conocer las características epidemiológicas, clínicas, la necesidad de recursos que este grupo de pacientes presenta en esta institución, para poder estandarizar guías de seguimiento clínico y terapéutico. 9 Hipótesis No aplica. Objetivos General Describir las manifestaciones neurológicas más comunes de los pacientes pediátricos con Síndrome de Down que acuden al Instituto Nacional de Pediatría. Específicos • Identificar la distribución poblacional por género y edad de los pacientes con SD en edad pediátrica con seguimiento en el Instituto Nacional de Pediatría. • Identificar cuáles son las manifestaciones neurológicas más frecuentes los pacientes con SD en edad pediátrica con seguimiento en el Instituto Nacional de Pediatría. • Describir el perfil epiléptico de los pacientes con SD en edad pediátrica con seguimiento en el Instituto Nacional de Pediatría. Material y métodos Diseño: observacional, analítico, retrospectivo, transversal. Población de estudio • Población objetivo: los pacientes pediátricos con edad desde 1 día de vida hasta los 18 años, con el diagnóstico de SD y seguimiento en el Instituto Nacional de Pediatría. • Población elegible: pacientes pediátricos con SD que contaron expediente dentro del Instituto Nacional de Pediatría durante los años 2013 al 2023, sin importar si fueron ingresados previo a la fecha de inicio del estudio. • Criterios de selección: o Criterios de inclusión: Expedientes de los pacientes con SD, menores de 18 años de vida con seguimiento en el Instituto Nacional de Pediatría. o Criterios de exclusión: expedientes clínicos con información incompleta. o Criterios de eliminación: no aplica. 10 Tabla de variables Epidemiológicas Variable Naturaleza Escala Definición operacional Edad del paciente Cuantitativa Meses Tiempo que ha vivido hasta el momento una persona Edad de la madre al embarazo Cuantitativa Años Tiempo que ha vivido hasta el momento la madre del paciente Edad del padre al embarazo Cuantitativa Años Tiempo que ha vivido hasta el momento el padre del paciente Nivel escolar del paciente Cualitativa Primaria Secundaria Bachillerato Sin estudios Grado máximo de estudios académicos, incluyen incompletos, completos y en proceso Ocupación de la madre Cualitativo Desempleado Empleado Obrero Comerciante Hogar Otro Actividad o trabajo remunerado o no, que impide emplear el tiempo en otra cosa Ocupación del padre Cualitativo Desempleado Empleado Obrero Comerciante Hogar Otro Actividad o trabajo remunerado o no, que impide emplear el tiempo en otra cosa Sexo Cualitativo Masculino Femenino Condición orgánica, masculina o femenina, de un ser vivo 11 Manifestaciones genéticas Variable Naturaleza Escala Definición operacional Cariotipo Cualitativo 47XX+21 47XY+21 Conjunto completo de los cromosomas de un individuo Genotipo Cualitativo Trisomía Mosaico Traslocación Quimerismo No reportado Constitución genética propia de un individuo. Manifestaciones clínicas Variable Variable Variable Variable Crisis epilépticas (CE) Cualitativa Presente Ausente Manifestación clínica de una descarga neuronal cortical anormal, paroxística e hipersíncrona CE focal Cualitativa Motora No motora Crisis que se desencadena en un área cortical específica, las manifestaciones clínicas dependen de dicha área CE focal, estado de consciencia Cualitativo Preservado Alterado Acto por el que un individuo se percibe a sí mismo y tiene conocimiento de sí mismo, sus actos y reflexiones CE generalizada Cualitativa Motora No motora Crisis que se desencadena en ambos hemisferios cerebrales al unísono CE, inicio desconocido Cualitativa Motora No motora Crisis que se desconoce el área cortical donde se produce, ya sea focal con propagación a bilateral, o generalizada Estado epiléptico Cualitativa Presente Ausente Estado clínico caracterizado por la presencia de CE generalizadas por más de 5 minutos, focales por más de 10 minutos o de ausencia por más de 15 minutos Hipotonía Cualitativa Central/Axial Periférica Global Disminución anormal del tono muscular Retraso en el desarrollo Cualitativa Presente Ausente Discapacidad para alcanzar los hitos del desarrollo motor grueso para la edad. 12 motor grueso Trastorno específico del aprendizaje Cualitativo Dislexia Discalculia Disgrafia Otro No reportado Trastorno que genera la dificultad en una o más áreas del aprendizaje. Trastorno anártrico del lenguaje Cualitativo Presente Ausente Retraso en el desarrollo de hitos en la comunicación verbal. Déficit de Atención, Trastorno de Cualitativo Presente Ausente Trastorno caracterizado por la combinación de un comportamiento hiperactivo con una marcada falta de atención y de continuidad en las tareas Discapacidad intelectual Cualitativa Leve Moderada Grave Profunda Trastorno que se caracteriza por deficiencias de las funciones intelectuales y del funcionamiento adaptativo que limitan a la persona en aspectos conceptuales, sociales y prácticos de la vida Trastorno del espectro autista Cualitativa Presente Ausente Trastorno caracterizado por déficits persistentes en la comunicación verbal y no verbal, la interacción social recíproca, la dificultad para iniciar, mantener y entender las relaciones interpersonales y la presencia de patrones repetitivos y restringidos de intereses, conductas y actividades Demencia Cualitativa Presente Ausente Deterioro progresivo de las funciones cognitivas Enfermedad cerebrovascu lar Cualitativa Presente isquémica Presente hemorrágica Presente mixta Ausente Enfermedad cerebral aguda de origen vascular, isquémica o hemorrágica, que puede llevar a discapacidad Manifestaciones paraclínicas Variable Naturaleza Escala Definición operacional 13 Atrofia cerebelosa Cualitativo Sí No Sin evaluación Pérdida del volumen del cerebelo por evidencia en IRM o TAC Atrofia cortical cerebral Cualitativo Sí No Sin evaluación Pérdida del volumen de la corteza cerebral por evidencia en IRM o TAC Electroencef alografía Cualitativo Normal Lento Paroxístico No realizado Técnica de diagnóstico neurológico basada en el registro mediante electrodos extracraneales o intracraneales de los potenciales de acción del cerebro, en condiciones basales o bajo estímulos Complicaciones y comorbilidades Variable Naturaleza Escala Definición operacional Depresivo Mayor, Trastorno Cualitativa Presente Ausente Trastorno caracterizado por la presencia de uno o más episodios depresivos mayores con al menos cinco de los síntomas siguientes: estado de ánimo depresivo la mayor parte del día, casi todos los días; anhedonia patológica; pérdida o aumento significativo de peso o del apetito; insomnio o hipersomnia; agitación o enlentecimiento psicomotor; fatiga o pérdida de la energía; sentimientos de inutilidad o de culpa; disminución de la autoestima; disminución de la capacidad para pensar, tomar decisiones o concentrarse, y visión pesimista del futuro, pensamientos recurrentes de muerte e ideación suicida recurrente Discapacidad auditiva Cualitativa Presente Ausente Restricción o ausencia de la capacidad de un paciente para escuchar Discapacidad visual Cualitativa Presente Ausente Restricción o ausencia de la capacidad de un paciente para ver Cardiopatía Cualitativa Presente Enfermedad del corazón generada desde la 14 congénita Ausente embriogénesis. Hipotiroidism o Cualitativa Presente Ausente Síndrome provocado por la producción insuficiente de hormonas tiroideas por la glándula tiroides. Síndrome de moyamoya Cualitativa Presente Ausente Enfermedad cerebrovascular caracterizada por EVC secundario a la estenosis de distintos territorios vasculares con distinta temporalidad. Tratamiento neurológico y psiquiátrico Variable Naturaleza Escala Definición operacional Fármaco anticrisis epiléptica Cualitativo PB PHE VPA LEV LCS LTG VGB TPM CBZ OXC BDZ Sin tratamiento Medicamento otorgado para controlar, disminuir o apaciguar crisis epilépticas Fármaco antipsicótico Cualitativo RSP HLP OLZ QTP BDZ Sin tratamiento Medicamento utilizado para ataques agudos de agitación psiquiátrica. Fármaco antidepresivo Cualitativo Con tratamiento Sin tratamiento Medicamento para control sintomático del trastorno depresivo mayor 15 Fármaco para TDAH Cualitativo MTF ATM Sin tratamiento Fármaco estimulante capaz de contrarrestar los episodios de inatención y controlar la hiperactividad y/o impulsividad de los pacientes. Terapias Cualitativo Terapia física Terapia del lenguaje Terapia ocupacional Terapia del aprendizaje Psicoterapia Sin terapia Actividad capaz de incrementar la funcionalidad o reestructurarla a algún paciente que haya perdido alguna capacidad física o mental, tardado en obtenerla o en su defecto que nunca la adquirió. 16 Tamaño de muestra Se trata de la descripción de una cohorte de pacientes en la que se incluyó por conveniencia todos los expedientes de pacientes con SD en seguimiento por el servicio de Neurología Pediátrica en el INP, no siendo necesario realizar cálculo de la muestra. Análisis estadístico Los datos de interés fueron registrados en una hoja de Excel, que posteriormente fueron procesados en el Paquete Estadístico de SPSS versión 23.0. Se realizó un análisis descriptivo de las variables epidemiológicas y clínicas a través de medidas de tendencia central y de dispersión. 17 Aspectos éticos El presente estudio se apegó a los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos enunciado en la Declaración de Helsinki21. El protocolo se apegó al uso adecuado del expediente clínico, justo como la NOM-004- SSA3-2012 marca, con uso debido, exclusivamente dentro de las instalaciones, así como exclusivamente para la captura de datos de los pacientes que sean candidatos para ser incluidos, en la realización del protocolo de tesis, reservando así la confidencialidad de los datos sensibles y personales del paciente y sus tutores22. El protocolo se apegó a los criterios para la ejecución de proyectos de investigación para la salud en seres humanos se encuentran consignados en la Norma Oficial Mexicana NOM-012-SSA3-2012, y en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud (Artículo 17)23, declarando que este protocolo es no presenta riesgo, por lo que no se requiere el llenado consentimiento informado. Se garantizará la confidencialidad de datos evitando el uso de datos sensibles y personales del paciente y de sus familiares, así como utilizando los datos de interés de forma exclusiva por el tutor y el tesista. 18 Cronograma de actividades Año 2022 2023 Actividad/Mes May o- Juni o Julio- Agost o Septiembr e-Octubre Noviemb re- Diciembr e Enero - Febre ro Marzo -Abril May o- Juni o Julio- Agost o Septiemb re- Octubre Planeación Diseño Autorización Recolección de datos Análisis de datos Resultados Año 2023 2024 Actividad/Mes Noviemb re- Diciembr e Enero - Febre ro Marzo -Abril May o- Juni o Planeación Diseño Autorización Recolección de datos Análisis de datos Resultados 19 Resultados Distribución por sexo: Se incluyeron 51 expedientes clínicos de pacientes con SD, sin identificar una distribución predominante por género: 28 hombres y 23 mujeres, con una relación de 1.2:1. Edad al ingreso al INP: Manifestaciones neurológicas: Se buscó en forma dirigida en los documentos fuente las manifestaciones clínicas del neurodesarrollo: cognitivas, de aprendizaje, TDAH, TEA; manifestaciones motoras, alteraciones estructurales de Sistema Nervioso Central y epilepsia, identificando que las manifestaciones del neurodesarrollo se encuentran subdiagnosticadas en el 23.5% de la cohorte. Al evaluar la discapacidad cognitiva se identifica que predomina la discapacidad intelectual leve (29.4%), seguido por moderada (25.5%), grave (9.6%) y solo el 2% fue profunda. (Gráfico 2.) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0-<2 años 2-<6 años 6-<12 años 12-<18 años Gráfico 1. Distribución de pacientes con Síndrome de Down por sexo y grupo etario que acudieron al INP (2013-2023). Hombre Mujer 20 En forma similar se identifica el subdiagnóstico de las otras alteraciones del neurodesarrollo, identificando Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) en 4 pacientes (7.8%), Trastorno del Espectro Autista en 2 pacientes (3.9%), Retraso Global del Neurodesarrollo (RGND) en 50 pacientes (98%), sin evidencia de interrogatorio sobre la presencia de Trastornos Específicos del Aprendizaje (TAP) en ninguno de los pacientes (Gráfico 3.) *No se encontró información de estrategias para su diagnóstico El abordaje del diagnóstico de los trastornos motores no fue descrito en los documentos fuente, no se detalla el compromiso predominante por segmentos o por sistemas motores involucrados, quedando consignado el 50/51 de los pacientes la presencia de hipotonía y en 1/51 hipertonía. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Gráfico 2: Grado de Discapacidad Intelectual (DI) en pacientes con Síndrome de Down que acudieron al INP (2013-2023) Leve Moderada Grave Profunda No medida 4 2 0 50 0 20 40 60 Gráfico 3. Frecuencia de alteraciones del neurodesarrollo en pacientes con Síndrome de Down que acudieron al INP (2013-2023) TDAH TEA TAP* RGND* 21 En relación con la epilepsia, esta se reportó en 45/51 pacientes, de los cuales 29 (64.4%) presentaron epilepsia focal (EF); 12 (26.7%) epilepsia generalizada (EG), y 4 (8.9%) epilepsia focal y generalizada (EFG) (Gráfico 4.) Siendo más frecuente las crisis epilépticas de inicio focal en un 48.9%, en comparación con las de inicio generalizado con 24.4%, en el 22.2% no se reportó si el inicio fue focal o generalizado (inicio desconocido). En el 4.5% de los pacientes el diagnóstico se hizo en forma retrospectiva al tener grafoelementos epileptiformes en el electroencefalograma (EEG) (Tabla 1), predominando el componente motor en 23/45 pacientes (51.1%), llamando la atención que en el 42.2% (19/45) de pacientes no se reportó el componente clínico de inicio (Gráfico 5). Tabla 1. Distribución de Crisis Epilépticas (CE) considerando del inicio de presentación en los pacientes con Síndrome de Down que acudieron al INP (2013-2023) Frecuencia Porcentaje Crisis generalizadas 11 24.4 Crisis con inicio desconocido 10 22.2 Crisis focales con consciencia desconocida 9 20 Crisis focales con alteración de la consciencia 8 17.8 Crisis focales con progresión a bilateral 3 6.6 Epilepsia por EEG 2 4.5 Crisis focales con preservación de la consciencia 2 4.5 Total 45 100 Epilepsia focal (EF) Epilepsia generalizada (EG) Epilepsia focal y generalizada (EFG) 0 5 10 15 20 25 30 35 Gráfico 4. Tipo de epilepsia en pacientes con Síndrome de Down que acudieron al INP (2013-2023) Epilepsia focal (EF) Epilepsia generalizada (EG) Epilepsia focal y generalizada (EFG) 22 Al evaluar la semiología de las crisis epilépticas se identifica que no está consignada en el 55.5% (25/45) de los expedientes, en el resto de los pacientes con semiología reportada de su epilepsia, predominó el reporte de crisis epilépticas tónicas en el 13.3% (6/45 pacientes) seguido de las atónicas en 8.9% (4/45 pacientes), los espasmos infantiles se reportaron en 2/45 pacientes (4.5%) (Tabla 2). Tabla 2. Frecuencia semiología epiléptica en pacientes con Síndrome de Down que acudieron al INP (2013-2023) Frecuencia Porcentaje Crisis epilépticas tónicas 6 13.3 Crisis epilépticas atónicas 4 8.9 Crisis epilépticas mioclónicas 3 6.7 Espasmos epilépticos 2 4.5 Crisis epilépticas clónicas 2 4.5 Crisis epilépticas tónico-clónicas 1 2.2 Crisis de ausencia 1 2.2 Crisis epilépticas focales no motoras 1 2.2 No referidas 25 55.5 Total 45 100 0 5 10 15 20 25 Motor No motor No especificado Gráfico 5. Componente epiléptico de los pacientes con Síndrome de Down que acudieron al INP (2013-2023) 23 Se documentó en 36/45 la presencia de estudio electroencefalográfico (reporte oficial y/o trazo electroencefalográfico), en el que predominó la presencia de grafoelementos epileptiformes focales en el 52.8% (19/36 pacientes); la presencia de grafoelementos generalizados (5/36 pacientes) se encontraron en algunos registros de EEG de pacientes que presentaban crisis focales, y algunos casos como grafoelementos únicos. La actividad de base lenta fue reportada en 31/36 pacientes (%), y solo 19.4% (7/36 pacientes) presentaron lentificación de la actividad como hallazgo único sin grafoelementos epileptiformes. En 5/36 pacientes, no se reportan grafoelementos epileptiformes, pero tampoco se especifica las características de integración bioeléctrica (Gráfico 6). La mayoría de los pacientes lograron control clínico farmacológico con monoterapia en el 84.4% (38/45) (Gráfico 7), siendo el levetiracetam y el valproato los FACEs más utilizados 35.6% (16/45) y 31.1% (14/45) respectivamente; 5 pacientes requirieron 2 o más FACEs (Tabla 3) y 4 de estos pacientes se registró un episodio de estado epiléptico. 0 5 10 15 20 25 30 35 EEG c/grafoelementos epileptiformes focales EEG c/grafoelementos epileptiformes generalizados EEG lento c/grafoelementos epileptiformes EEG lento s/grafoelementos epileptiformes EEG no definido Gráfico 6. Resultados de Electroencefalografía (EEG) en pacientes con Síndrome de Down que acudieron al INP (2013-2023) 24 Tabla 3. Fármacos anticrisis epilépticas más utilizados en el tratamiento de epilepsia en pacientes con Síndrome de Down que acudieron al INP (2013-2023) Frecuencia Porcentaje Levetiracetam 16 35.6 Valproato y derivados 14 31.1 Carbamazepina 3 6.7 Fenobarbital 3 6.7 Oxcarbazepina 2 4.5 Topiramato 1 2.2 Fenitoína 1 2.2 Valproato y levetiracetam 1 2.2 Valproato y carbamazepina 1 2.2 Levetiracetam y carbamazepina 1 2.2 Levetiracetam y lamotrigina 1 2.2 Lacosamida, lamotrigina, topiramato y primidona 1 2.2 Total 45 100 La evaluación por neuroimagen se realizó en 26/51 pacientes a través de TAC y/o RMN, predominando los estudios de TAC en 73% (Gráfico 8), reportando como principales alteraciones estructurales la atrofia cortical (88.4%), atrofia cerebelosa (), disgenesia cerebral y de cuerpo calloso () (Gráfico 9). Solo en 3 pacientes se realizaron angiografías 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Un fármaco Dos fármacos Tres o más fármacos Gráfico 7. Número de fármacos anticrisis epilépticas (FACE) utilizados en pacientes con Síndrome de Down que acudieron al INP (2013-2023) 25 por sustracción digital, ante la sospecha de síndrome de Moyamoya, confirmándose el diagnóstico. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Gráfico 8. Frecuencia de realización de estudios de neuroimagen realizados a pacientes con Síndrome de Down que acudieron al INP (2013-2023) TAC TAC+RMN RMN 0 5 10 15 20 25 Gráfico 9. Alteraciones anatómicas observadas mediante neuroimagen en pacientes con Síndrome de Down que acudieron al INP (2013-2023) Atrofia cortical Disgenesia de CC Disgenesia cerebral Atrofia cerebelosa 26 Discusión Al analizar las características epidemiológicas de nuestra cohorte identificamos que la distribución Hombre:Mujer 1.2:1 fue similar a lo reportado a nivel internacional, siendo mayor el grupo de escolares en seguimiento (6 a <12 años) posiblemente relacionado al mayor índice de comorbilidades características de éste grupo y en segundo lugar el grupo de menos de 2 años de edad, asociado a la derivación de los pacientes a un tercer nivel de atención para confirmar diagnóstico. Al evaluar las características clínicas neurológicas observamos que no son de interés prioritario en el médico de primer contacto que realiza la referencia a tercer nivel, debido a que son subdiagnosticadas por el médico que realiza la primera evaluación a su ingreso al Instituto, y por lo tanto no se realiza envío de todos los pacientes al servicio de Neurología para su evaluación integral, lo cual pudiese explicar los resultados en la prevalencia de las manifestaciones neurológicas encontrados. Es bien conocido que la Discapacidad Intelectual (DI) es prevalente en todos los pacientes con Síndrome Down, sin embargo, no fue evaluada en el 23.5% de los pacientes de éste grupo, en el resto la DI leve fue la más común (29.4%), seguida por la moderada (25.5%), grave (19.6%) y profunda (2%). Sería importante contar con el resultado detallado de los estudios genéticos para analizar las características genotípicas asociadas al nivel de discapacidad intelectual. En forma similar, consideramos que los otros trastornos del neurodesarrollo: retraso global del neurodesarrollo, el TDAH, el TEA y los trastornos específicos del aprendizaje (TAP) constituyen características inherentes a los pacientes con Trisomía 21, siendo de poco interés por el personal médico de primer contacto y por especialistas involucrados en su seguimiento, como lo demuestra la baja prevalencia reportada en esta serie. En 50/51 pacientes incluidos en el estudio, se documentó hipotonía y sólo en uno describen hipertonía, biológicamente se espera que todos los pacientes con Trisomía 21 presenten un grado de hipotonía, siendo factible tener en un mismo paciente hipotonía central con espasticidad, considerando que la espasticidad pueda ser una de las manifestaciones neurológicas no exploradas. Una de las características relevantes de nuestra población es que el 88.2% presenta epilepsia en comparación al 12% promedio mencionado en diferentes series internacionales de pacientes pediátricos, donde la prevalencia más alta encontrada fue en una cohorte española de pacientes adultos con SD reportada en 24.1%. El componente clínico epiléptico más común fue el motor, recordando que al tener distintos grados de discapacidad intelectual es factible que las manifestaciones no 27 motoras no sean identificadas por los pacientes ni por las familias Las manifestaciones clínicas epilépticas más reportadas fueron las crisis epilépticas de tipo tónico sin tener semiología detallada de componentes precursores o acompañantes, seguidas en frecuencia de las crisis epilépticas atónicas. Solo en el 4.5% se reportó la presencia de espasmos epilépticos, menos frecuente con lo reportado en la literatura que refiere hasta el 7.5% en la población con epilepsia y Síndrome de Down. Con respecto al Estado Epiléptico, solo el 8.8% de ellos presentó uno o más eventos, sin embargo, en los expedientes no se mencionan los tiempos de duración de los episodios, ni se detallan tratamientos ni complicaciones. A pesar del diagnóstico de epilepsia en 45 pacientes, solo se les realizó electroencefalograma a 36 pacientes, identificando grafoelementos epileptiformes focales en 19/36 pacientes y generalizados en 5/36 pacientes, con actividad de base lenta en 31/36 pacientes, siendo importante mencionar que algunos de éstos estudios fueron realizados ya con tratamiento farmacológico lo cual puede influir en la actividad electroencefalográfica reportada, con congruencia biológica el predominio de actividad paroxística focal considerando la presencia de displasias corticales conocidas en pacientes con SD; sería interesante conocer por qué no se solicitó en todos los pacientes un electroencefalograma y por qué no fue realizado en el 100% de los pacientes que les dio la indicación de realizarlo, pudiendo ser la discapacidad intelectual o la irritabilidad factores posiblemente involucrados Dentro del uso de fármacos anticrisis epilépticas (FACEs), la mayoría de los pacientes fueron tratados con monoterapia, siendo los más utilizados el LEV en el 35.6%, seguido por VPA en 31.1%, llama la atención la preferencia en el uso de éstos fármacos que son alternativas de primera línea en epilepsias generalizadas cuando el componente predominante fue el focal, posiblemente indicadas por ser las opciones más conocidas por los pediatras Las biterapias utilizadas fueron VPA+LEV, VPA+CBZ, LEV+CBZ y LEV+LMT, llamando la atención que el fármaco base en todos fue el levetiracetam, posiblemente por su perfil de seguridad A pesar de ser saber que los pacientes con SD tienen incremento en la probabilidad de epilepsia de origen estructural, alteraciones anatomopatológicas cerebrales, EVC, solo contó con estudios de neuroimagen el 59.9%, siendo la tomografía simple de cráneo el estudio de elección y sólo el 38.5% contó con resonancia magnética (RMN), identificando atrofia cortical cerebral en el 88.4%, atrofia cerebelosa en el 76.9%, concordando con la información de los estudios internacionales, sin embargo, también identificamos una gran número de pacientes con disgenesia cerebral en 57.7% y del cuerpo calloso en 50%, porcentajes que podrían ser mayores si se incrementa la sensibilización de los médicos tratantes en indicar la realización de estudios de neuroimagen. 28 Para el diagnóstico de enfermedad de Moyamoya, se realizaron angiografías por sustracción digital en 3 pacientes confirmando el diagnóstico, siendo importante realizar este estudio en pacientes con Trisomía 21 y manifestaciones clínicas y de RM sugestivas de EVC en distintos territorios arteriales. Conclusiones Los pacientes con SD presentan múltiples fenotipos de manifestaciones sistémicas, siendo las neurológicas las más frecuentes y menos diagnósticas en todos los niveles de atención médica. Es importante sensibilizar al médico de primer contacto y a todos los especialistas involucrados en su tratamiento, la relevancia de referir a todos los pacientes con Síndrome de Down al Neurólogo, desde el nacimiento, quien deberá llevar su vigilancia y tratamiento a lo largo de la vida. Es indispensable establecer Guías Diagnósticas y Terapéuticas de las manifestaciones clínicas neurológicas y complicaciones para unificar criterios en todos los niveles de atención. La vigilancia de las manifestaciones neurológicas en los pacientes con Síndrome de Down no son exclusivas de la edad pediátrica, debiendo de sensibilizar a la familia y a los equipos médicos pediátricos y de adultos para realizar una transición planificada. 29 Bibliografía 1. Langdon Down J. 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