UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO PROGRAMA DE MAESTRIA Y DOCTORADO EN PSICOLOGÍA NEUROCIENCIAS DE LA CONDUCTA AUSENCIA DE DETECCIÓN DEL CONFLICTO DURANTE UNA TAREA STROOP NUMÉRICA EN ADULTOS MAYORES SANOS CON RIESGO ELECTROENCEFALOGRÁFICO DE DETERIORO COGNOSCITIVO TESIS QUE PARA OPTAR POR EL GRADO DE: DOCTOR EN PSICOLOGIA PRESENTA: SERGIO MANUEL SÁNCHEZ MOGUEL TUTORA PRINCIPAL: DRA. THALÍA FERNÁNDEZ HARMONY INSTITUTO DE NEUROBIOLOGÍA, UNAM JURIQUILLA MIEMBROS DEL COMITÉ TUTOR: DRA. GLORIA ADELINA OTERO OJEDA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MÉXICO DR. ERICK PASAYE ALCARAZ INSTITUTO DE NEUROBIOLOGÍA, UNAM JURIQUILLA CIUDAD UNIVERSITARIA, CD. MX. DICIEMBRE 2018 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. Coordinación de Estudios de Posgrado Programa de Maestría y Doctorado en Psicología Coordinación Dra. Sara Eugenia Cruz Morales Coordinadora del Programa de Maestría y - Doctorado en Psicología, UNAM Presente Después de haber concluido la asesoría y revisión del proyecto de tesis titulado: “Ausencia de detección del conflicto durante una tarea Stroop numérica en adultos mayores sanos con riesgo electroencefalográfico de deterioro cognoscitivo” que para obtener el Grado de DOCTOR(A) EN PSICOLOGÍA presenta Sergio Manuel Sánchez Moguel, alumno con No. de cuenta, 511011627 el Comité Tutor integrado por los abajo firmantes, ha acordado que dicha tesis ha sido elaborada con el decoro académico que exige un trabajo de este nivel, Por lo anterior, este comité otorga su voto aprobatorio y está de acuerdo que se presente para su réplica en el Examen de Grado correspondiente. Atentamente “Por Mi Raza Hablará el Espíritu” Ciudad Universitaria, D. F., a 13 de abril de 2018. Tutor Académico Dra. Thalía Fernández Harmony Dra. Gloria Adelina Otero Ojeda E Miembro del Comilé Tátor Dr. Erick Pasaye Alcaraz Miembro del Comité Tutor Miembro del Comité Tutor Mámbro del Comité Tutor Dr. Juan Silva Pereyra ra. Vicenta Reynoso Alcantara Vo. Bo. O | 0 9 O Dra. Sara Eugenia Cruz Morales NI La Coordinadora A C A UNIDAD DE POSGRADO Edificio * ircuito Posgrado Ciudad vorsi II Dedicatoria Mi abuelo Papamel tenía una ley sobre el saber y la ignorancia, la cual decía así: “Saber, es un dolor, ignorar, una desgracia; hay que procurarnos el dolor de saber nuestra desgracia y ser doblemente desgraciados”. Pienso que la ley de Papamel es cierta, mientras más grande nuestro aprendizaje, mayor nuestro conocimiento y también mayor nuestra tristeza de saber lo mucho que ignoramos. No obstante, hasta que tuve la fortuna de estudiar una maestría y un doctorado me percaté por qué somos doblemente desgraciados. Saber lo mucho que nos hace falta por conocer puede ser doloroso, pero saber lo que ignora un pueblo (mi raza) sin educación, causa demasiada tristeza y puede ser infinitamente doloroso. Siempre he pensado que el conocimiento debería tener la finalidad de construir mejores personas y que el objetivo de estudiar una maestría o un doctorado es construir mejores seres humanos y no solo un especialista de una determinada área del conocimiento. ¡¿Qué hay mejor en México que estudiar en la UNAM?! Todavía tengo el ideal que las universidades en este país son los templos del saber, y que, si algún día estas iglesias del conocimiento eran gobernadas por los demonios de la ignorancia, teníamos a nuestro templo mayor, a nuestra máxima casa de estudios, a la catedral de la educación en esta nación, la UNAM. Sin embargo, creo que hay que ser precavidos con los ideales. Creer que la iglesia es un “edificio” y que la bondad, el bien, lo bueno, se encuentran en estos templos porque es el hogar de DIOS, ha sido un error continuo de muchas religiones. Del mismo modo, pensar que el conocimiento y la educación es únicamente adquirido en las universidades porque estas son los templos del saber, y, hacer de estos conocimientos y educación una religión en lugar de una ciencia objetiva, es una blasfemia contra la búsqueda de la verdad y del saber. Hay que ser cuidadosos de no hacer de la CIENCIA una religión, ni de los libros científicos biblias sagradas; porque, así como el hogar de DIOS, la bondad y el bien no se encuentran sólo en las iglesias, del mismo modo, no toda la educación ni todo el conocimiento están siempre en las universidades. A cada ser humano debería enseñársele como hacerse responsable de su educación, lo cual implica la búsqueda de la verdad y del conocimiento; hacer de la mente un templo de sabiduría. Como dijera Oscar Wilde: I ´ll never let schooling interfere with my education. Agradezco a la UNAM por haberme dado cobijo en mi educación, por haberme mostrado de muchas formas que se aprende de lo bueno y de lo malo. A lo largo de toda mi formación académica (secundaria, bachillerato, etc.) he tenido tutores y maestros muy buenos, llenos de conocimientos, pero algunos carentes de sabiduría y otros carentes de ética profesional. Sin embargo, agradezco profundamente habérmelos encontrado en mi formación y les doy gracias por haberme mostrado lo que no quiero ser como profesional. Afortunadamente en nuestro templo mayor (la UNAM) la gran mayoría son excelentes profesores y personas. Agradezco profundamente a todas las personas que han dejado una huella mnémica en mi ser y en mi alma en este viaje hacia la sabiduría por la UNAM, no quiero decir nombres porque son muchos y hoy día, a los 48 años, la memoria me ha dado la espalda. No obstante, inconscientemente algunos nombres emergen de mi mente como agua cristalina. Doy gracias a mi “sensei”, mi “gurú” del doctorado, gracias Thalita. Gracias por ofrecerme III un lugar, jamás olvidaré que me diste un espacio en tu laboratorio cuando más lo necesitaba. Me llevo momentos muy hermosos de este laboratorio, y te doy las gracias por haberte permitido tenerme como tu alumno y ayudarme a crecer como persona; también te pido disculpas si te he llegado a lastimar. Gracias “Madre de ciencia”. A mi mentor de la maestría el Dr. Luis Concha por ser bastón en mis primeros pasos hacia la investigación científica… mi mente solo guarda recuerdos bellos, gracias “Padre de ciencia”. No puedo evitar que un par de pensamientos hermosos me embista en este viaje de placer por el conocimiento y hacia la sabiduría: Dr. Mauricio Díaz, gracias, en los días de tormenta y obscuridad en la educación de mi ser, la luz de cada una de sus palabras iluminó de esperanza y motivó mi espíritu para estudiar el doctorado. A mis amigos: VIC (Víctor Vargas), Luis Sánchez, Yamile Moguel, Sonia Yanin, Arafat, Azalea, Jorge, Dalia, Natalia, Edna (Baby-shark), Javier Sánchez López; GRACIAS…por permitirme expresarme con libertad. Por no dejar que mis ideas, pensamientos, sentimientos, emociones, fantasías, imaginaciones, delirios, alucinaciones, ansiedades, obsesiones, complejos, traumas, etc.; quedaran enjaulados. GRACIAS… porque en cada plática, mi psique y mi ser han obtenido el placer de un orgasmo, ya sea de espíritu o del intelecto. Por todas las orgitertulias que hemos tenido…No hay nada más hermoso que observar la desnudez de la imaginación y la fantasía, del intelecto fornicando al espíritu y al alma en infinitas posiciones tántricas. Gracias por excitar mi mente (intelecto, espíritu, fantasía e imaginación) de forma oral, por masturbarla… GRACIAS, GRACIAS. Para quien no tengo palabras sino un poema es para mi MADRE: Mi madre es Fragancia a tierra mojada, viento de lluvia campechana, huracán persistente, palmera que danza ante la tempestad inclemente. Mi madre es deliciosa, como el pan de elote que prepara. Sus abrazos son como cobijas protegiéndonos del frío de la tristeza. Mi madre siempre siempre es como una hamaca, se mece y se mece llenándome de calma... Mi madre es una hamaca donde descansa mi alma. A mi futura esposa, le doy gracias por todos los orgasmos (físicos, intelectuales y espirituales) que hemos tenido en las charlas científicas, y también le doy gracias por Zazil, por querer a Valentina, si lees estas líneas, significa que te pido humildemente que te cases conmigo me gustaría seas mi compañera de toda la vida, pero solamente si tu alma está segura de que la ruta que tomaremos es hacia la búsqueda de la verdad en todos los sentidos de la vida. Por último, dejo un humilde mensaje para algún estudiante que pudiera abrir y leer este intento de “prólogo de tesis”: Hay que observar el bosque y no solo el árbol, hay que aguzar los sentidos para ver la hoja, la flor, el fruto y no solamente el árbol. Al final, hay que conocer las partes para vislumbrar el todo, pero no podemos comprender las partes sin el todo ni el todo sin una parte. Ese es el camino cuando hemos decidido hacer investigación científica, cuando hemos decidido ir en busca de la verdad, cuando hemos decidido hacer de nuestra mente un templo de sabiduría. IV Agradecimientos La realización de la presente tesis fue posible gracias a la ayuda, apoyo y aportaciones de las siguientes personas y dependencias a las cuales deseo expresar mi agradecimiento: Al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología Becario No: 245313 PAPIIT-DGAPA, proyectos IN225414 y IN200817. A la Dirección General de Estudios de Posgrado de la UNAM Becario No. (Número de cuenta):511011627 A mi tutora la Dra. Thalía Fernández Harmony por su paciencia y dedicación en mi formación académica y humana. Unidad de neurodesarrollo: “Dr. Augusto Fernández Guardiola” del Instituto de Neurobiología de la UNAM, Campus Juriquilla. De forma especial a la Dra. Thalía Harmony Baillet. A todos mis compañeros del laboratorio de Psicofisiología de la unidad de neurodesarrollo del Instituto de Neurobiología de la UNAM, Campus Juriquilla. A la Unidad de Resonancia Magnética en especial al Dr. Erick Pasaye Alcaraz. Biblioteca: Dr. Francisco Javier Valles Valenzuela; Cómputo: Ing. Ramón Martínez Olvera. Posgrado: M. en C. Leonor Casanova Rico, Lourdes Lara, Héctor Belmont. Comité tutoral: Dra. Thalía Fernández Harmony, Dra. Gloria Adelina Otero Ojeda, Dr. Erick Pasaye Alcaraz. Jurado de examen: Dra. Thalía Fernández Harmony, Dra. Gloria Adelina Otero Ojeda, Dr. Erick Pasaye Alcaraz, Dr. Juan Silva Pereyra y la Dra. Vicenta Reynoso Alcántara. A todas las personas que participaron como sujeto de estudio en este proyecto de investigación. V ÍNDICE RESUMEN IX ABSTRACT X CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN 1 CAPÍTULO 2: FUNDAMENTOS DEL EEG Y DE LOS PRE 6 2.1 ¿Qué es el EEG? 6 2.2 Bases fisiológicas de la señal del EEG 6 2.3 Potenciales relacionados con eventos (PRE) 8 CAPÍTULO 3: LA IMPORTANCIA DEL CONTROL INHIBITORIO EN EL CONTROL COGNOSCITIVO (FUNCIONES EJECUTIVAS) 9 3.1 ¿Qué es el control inhibitorio? 9 3.2 Tipos de control en la interferencia 10 3.2.1. Control inhibitorio sobre la atención 10 3.2.2 Inhibición cognoscitiva 11 3.3 Tareas psicológicas utilizadas para evaluar el control inhibitorio 12 3.3.1 Stroop numérica 12 3.3.1.1 Dimensiones evaluadas en la prueba de Stroop numérica 13 3.3.1.2 Interferencia cognoscitiva en la prueba Stroop numérica 14 3.3.1.3 ¿Qué causa la interferencia? 14 3.3.2 Sustrato neural del efecto Stroop 15 CAPITULO 4: CONTROL INHIBITORIO EN LA VEJEZ 16 4.1 ¿Qué es el envejecimiento? 16 4.1.1 Consecuencias del envejecimiento 16 VI 4.1.2 Teorías del envejecimiento cognoscitivo 17 4.1.2.1 El modelo HAROLD 17 4.1.2.2 El modelo PASA 18 4.1.2.3 La teoría del andamiaje del envejecimiento y la cognición 19 4.1.2.4 La hipótesis del déficit inhibitorio 19 4.1.3 Envejecimiento del cerebro 20 4.2 Envejecimiento del control inhibitorio en la vejez utilizando el EEG, PRE y RMF 20 4.2.1 Actividad eléctrica del cerebro en la vejez durante y después del registro del EEG 20 4.2.2 La hipótesis del déficit inhibitorio durante el envejecimiento en los PRE 22 4.2.2.1 El déficit inhibitorio durante el envejecimiento en los PRE 22 4.2.3 Efecto Stroop en adultos mayores 23 4.2.4 Componentes de los PRE que diferencian ensayos incongruentes (interferencia) de congruentes (no interferencia) y neutrales en la tarea Stroop de color 23 4.2.4.1 Componente N500 en ancianos o N450 en jóvenes 23 4.2.4.2 Deflexiones de disminución de la polaridad positiva sobre la región parietal izquierda junto con la disminución de la polaridad negativa sobre las regiones frontales de forma bilateral 24 4.2.4.3 Interacción de la N500 y la disminución de las deflexiones parietales izquierdas y frontales bilaterales 24 4.2.4.4 Onda lenta fronto-central negativa 25 4.2.4.5 Componente de polaridad positiva 25 4.2.5 Componentes en PRE relacionados con el efecto Stroop durante el envejecimiento 25 4.2.5.1 Componente N500 en ancianos o N450 en jóvenes 25 4.2.5.2 Onda lenta Fronto-Central Negativa 26 4.2.5.3 P300 27 4.3 Hipótesis de enlentecimiento general de los procesos cognoscitivos durante el envejecimiento 27 4.4 Regiones de activación del encéfalo durante la realización de la tarea Stroop en adultos mayores en RMF 28 4.5 Respuesta hemodinámica en adultos mayores 29 CAPITULO 5: METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN 31 JUSTIFICACIÓN 31 VII 5.1 Objetivo general 33 5.2 Hipótesis 33 5.2.1 Hipótesis en la amplitud del componente N500 33 5.2.2 Hipótesis del efecto del componente N500 33 5.2.3 Hipótesis en el efecto Stroop 33 5.3. Participantes 33 5.4 Análisis cuantitativo y por inspección visual del EEG para la selección de la muestra 34 5.4.1 Análisis QEEG 34 5.4.1.1 Digitalización de la señal electroencefalográfica 35 5.4.1.2 Análisis espectral 35 5.4.1.3 Medidas de Potencia Absoluta y Potencia Relativa 36 5.4.1.4 Comparación de la PA y la PR de un individuo con una base de datos normada 37 5.4.2 Equipo y procedimiento de registro y análisis QEEG de la muestra 37 5.5 Grupos 38 5.6 Tarea Stroop numérica 39 5.7 Adquisición y análisis de los PRE 39 5.8 Análisis estadístico 40 5.8.1 Análisis conductuales de los PRE 40 5.8.2 Análisis de amplitud de los PRE 41 CAPITULO 6: RESULTADOS 42 6.1 Resultados conductuales de los PRE 42 6.2 Resultados electrofisiológicos de los PRE 43 6.2.1 N200 (150-300 ms) 44 6.2.2 P300 (300-500 ms) 44 6.2.3 N500 (500-700 ms) 47 CAPITULO 7: DISCUSIÓN 50 VIII 7.1 Evidencia conductual 51 7.2 Evidencia de los PRE 52 7.2.1 N200 (150-300 ms) 53 7.2.2 P300 (300-500 ms) 53 7.2.3 N500 (500-700 ms) 54 7.3 Visión de conjunto 55 CONCLUSIÓN 57 BIBLIOGRAFÍA 58 ANEXOS: ARTÍCULOS Y CAPÍTULOS DE LIBRO PUBLICADOS EN EL DOCTORADO 78 IX RESUMEN Durante el envejecimiento sano, el procesamiento inhibitorio es afectado a nivel sensorial, perceptual y cognoscitivo. Las tareas Stroop se han utilizado en Potenciales Relacionados con Eventos (PRE) para estudiar la disminución en la eficiencia del procesamiento inhibitorio durante el envejecimiento. En PRE se ha encontrado que los adultos mayores sanos presentan una disminución en la amplitud de la P300 (relacionada a la categorización de palabras como congruentes o incongruentes) y una disminución en la amplitud de la N500 (relacionada al control inhibitorio) al ser comparados con adultos jóvenes. Por otro lado, se ha reportado que el exceso de actividad theta en el registro del Electroencefalograma (EEG) es un buen predictor de deterioro cognoscitivo en el envejecimiento. Empleando PRE durante la ejecución de una tarea Stroop numérica, se comparó conductual y electrofisiológicamente a 22 adultos mayores sanos con EEG normal (Grupo EEG-Normal) y 22 adultos mayores sanos con exceso de actividad theta en el EEG (Grupo EEG-Theta). El grupo EEG-Normal mostró un efecto de interferencia conductual (efecto Stroop) más grande que el grupo EEG-Theta. Los patrones electrofisiológicos de los PRE fueron diferentes entre los grupos: a) la amplitud de la P300 fue mayor en el grupo EEG-Theta en ambas condiciones de la tarea, sin embargo, ambos grupos tuvieron efecto P300 en la mayoría de los electrodos y el efecto P300 fue mayor en el grupo EEG-Normal; b) el grupo EEG-Theta no mostró un efecto N500 a diferencia del grupo EEG-Normal. Los resultados sugieren que la disminución del control inhibitorio observada en el grupo EEG- Theta podría ser compensada en etapas tempranas del procesamiento de la tarea, permitiéndoles ejecutar la tarea con la misma eficacia que los adultos con EEG normal. Este es el primer estudio que muestra que los adultos sanos con exceso de actividad theta en el EEG también presentan deterioro del procesamiento inhibitorio a nivel electrofisiológico. Probablemente este deterioro esté ocurriendo en etapas tempranas del deterioro cognoscitivo en las cuales no hay manifestaciones clínicas evidentes de deterioro. X ABSTRACT During healthy aging, inhibitory processing is affected at sensorial, perceptual, and cognitive levels. The Stroop task during Event Related Potentials (ERP) has been used to study age-related decline in the efficiency of inhibitory processing. Studies using ERP have found that P300 amplitude decreases and the N500 amplitude is attenuated in healthy elderly adults as compared to young adults. On the other hand, it has been reported that excess in the theta EEG activity is a good predictor of cognitive decline during aging seven years later. Measuring behavioral and ERP responses during a Counting-Stroop task we studied 22 healthy old subjects with normal EEG (Normal-EEG group) and 22 healthy elderly subjects with an excess of EEG theta activity (Theta-EEG group). Behaviorally, the Normal-EEG group showed a higher interference effect than the Theta-EEG group. ERP patterns were different between groups and two facts are highlighted: a) P300 amplitude was higher in the Theta-EEG group, showing both groups a P300 effect in almost all leads, and b) the Theta-EEG group did not show a N500 effect. These results suggest that the diminishment in the inhibitory control observed in the Theta-EEG group may be compensated by different processes in earlier stages, which would allow them to perform the task with almost the same efficacy than those participants with normal EEG. This is the first study that shows that healthy elderly subjects with excess of theta in the EEG not only are at risk of developing cognitive-decline, but they already have electrophysiological alterations related with the inhibitory processing. 1 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN Debido al aumento de la esperanza de vida, las enfermedades asociadas a la edad avanzada, como la demencia, son cada vez más frecuentes (Harada, Natelson Love, & Triebel, 2013); es por eso que ha habido un interés creciente en el estudio de esta población. Durante el envejecimiento, tanto las funciones físicas como las cognoscitivas son afectadas (Román Lapuente & Sánchez Navarro, 1998). El deterioro de las funciones cognoscitivas en los adultos mayores ha sido asociado con cambios estructurales y funcionales en el cerebro; éstos son generalmente considerados típicos del envejecimiento. La actividad eléctrica del EEG está fuertemente relacionada con los procesos cognoscitivos (G. Buzsáki, 2006; Lopes da Silva, 2011). Múltiples estudios han reportado una relación entre el nivel cognoscitivo global y el análisis cuantitativo del EEG (QEEG), mostrando una relación negativa entre la actividad lenta del EEG en reposo y el puntaje de evaluaciones cognoscitivas, tanto en adultos mayores sanos (Roca-Stappung et al., 2012) como en adultos mayores con deterioro cognoscitivo (Babiloni et al., 2006; Kavcic, Zalar, & Giordani, 2016; Prichep et al., 1994; K. van der Hiele et al., 2007). De acuerdo a Giaquinto & Nolfe (1986), un enlentecimiento del EEG en reposo es característico del envejecimiento. Este enlentecimiento se manifiesta por una disminución en la amplitud y la frecuencia del ritmo alfa occipital, asociado a una disminución en la potencia alfa posterior y a la aparición de ondas theta dispersas relacionadas con un incremento difuso de la potencia theta, además de la presencia esporádica de ondas delta, principalmente en regiones temporales. Sin embargo, algunos autores (Chang, Schomer, & Niedermeyer, 2011) han propuesto que los cambios del EEG en reposo que son atribuidos al envejecimiento no son el resultado de un envejecimiento normal, sino que podrían ser el resultado de procesos patológicos subclínicos en desarrollo. Han sido realizados diversos estudios de seguimiento en ancianos que incluyen sujetos sanos (Elmstáhl & Rosén, 1997; Hartikainen, Soininen, Partanen, Helkala, & Riekkinen, 1992; Prichep et al., 2006) , sujetos con deterioro cognoscitivo leve (Huang et al., 2000; Jelic et al., 2000; Rossini et al., 2006) y sujetos con demencia (Grunwald et al., 2001; Hata et al., 2016; Hsiao, Wang, Yan, Chen, & Lin, 2013; Soininen, Partanen, Pääkkönen, Koivisto, & Riekkinen, 1991). 2 Algunos de estos autores han notado que el exceso de actividad en el rango de frecuencias theta del EEG en reposo, con respecto a una base de datos normada por edad, es un excelente predictor de deterioro cognoscitivo durante el envejecimiento (Prichep et al., 2006; Karin van der Hiele et al., 2008). Prichep et al., (2006) realizaron registros del EEG en reposo con ojos cerrados en adultos mayores sanos, quienes obtuvieron un puntaje de 2 en la escala de deterioro global (GDS por sus siglas en inglés); 10 años más tarde observaron que más del 60% de los sujetos desarrollaron deterioro cognoscitivo (puntaje de 3 o mayor que 3 en la GDS). Los autores revisaron los registros del EEG de 10 años antes y realizaron un análisis cuantitativo del EEG (QEEG por sus siglas en inglés). Observaron que los sujetos que desarrollaron deterioro cognoscitivo tenían varias anormalidades, siendo la más llamativa un exceso de actividad theta (4-7 Hz). Los autores concluyen que el exceso de actividad theta en el EEG en reposo, con ojos cerrados de adultos mayores sanos, es el principal predictor electroencefalográfico de deterioro cognoscitivo en la vejez (Prichep et al., 2006). Usando un método de regresión logística Prichep et al., (2006) obtuvieron un coeficiente de determinación de 0.93 entre las características del EEG en reposo y la probabilidad de deterioro futuro, con una precisión de predicción global del 90%, lo cual indica una alta sensibilidad y especificidad para los valores de EEG en reposo como predictores del estado futuro en sujetos normales. Tomando en cuenta esta predicción, en un estudio previo realizado por nuestro grupo de investigación, utilizamos imagen de RMF para comparar un grupo de adultos mayores sanos con exceso de actividad theta en el EEG en reposo, con otro grupo que tenía un EEG normal. Se observaron diferencias en la estructura cerebral, algunas de ellas se interpretaron como cambios compensatorios que podrían explicar la ejecución cognitiva similar de ambos grupos; por otro lado, estas modificaciones podrían reflejar alteraciones neurocognitivas en etapas preclínicas de deterioro cognoscitivo (Castro-Chavira, Barrios, Pasaye, Alatorre-Cruz, & Fernández, 2016). Por lo tanto, la población de adultos mayores sanos (ancianos sanos) puede incluir al menos, dos grupos claramente diferenciados: a) un grupo con EEG normal y sin riego de deterioro y, b) un grupo con exceso de actividad theta en el EEG con riesgo de deterioro cognoscitivo. Este último grupo parece haber desarrollado una reorganización neuronal que incrementa significativamente su probabilidad de desarrollar signos de deterioro cognoscitivo en el futuro a pesar de que en 3 la medición cognoscitiva y clínica todavía no muestran signos de deterioro. No obstante, nadie ha explorado profundamente si los ancianos sanos con exceso de actividad theta ya están desarrollando alguna alteración cognoscitiva más allá del proceso natural de envejecimiento saludable. En general, el envejecimiento sano trae como consecuencia un deterioro natural en las funciones físicas y cognoscitivas. La memoria es uno los procesos cognoscitivos afectados en el envejecimiento (Buckner, 2004; Hedden & Gabrieli, 2004). Sin embargo, otros procesos cognoscitivos como el lenguaje y las funciones ejecutivas también se ven afectados (Bakos et al., 2008; Buckner, 2004; Grieve, Williams, Paul, Clark, & Gordon, 2007; Hedden & Gabrieli, 2004; Kirova, Bays, & Lagalwar, 2015; Vaughan & Giovanello, 2010). De forma particular, procesos cognoscitivos como el control inhibitorio y la atención (selectiva y dividida), son afectados (Thomas, Dave, & Bonura, 2010). Además, existe cierto consenso en considerar a la inhibición como uno de los principales mecanismos responsables del control cognoscitivo o ejecutivo (Diamond, 2013; Miyake & Friedman, 2012; Miyake et al., 2000). La hipótesis del déficit inhibitorio ha sido uno de los modelos con más influencia en el campo del envejecimiento (Hasher & Zacks, 1988). Esta teoría propone que el deterioro en la eficiencia inhibitoria relacionado con el envejecimiento contribuye a un pobre desempeño de los adultos mayores en tareas que requieren atención selectiva (Stoltzfus, Hasher, Zacks, Ulivi, & Goldstein, 1993), búsqueda de memoria controlada o atención sostenida (Bunce, Warr, & Cochrane, 1993). A nivel sensorial, perceptual y cognoscitivo, estudios electrofisiológicos sustentan la hipótesis del déficit inhibitorio durante el envejecimiento (Alain & Woods, 1999; Chambers & Griffiths, 1991; West & Alain, 2000). Las tareas Stroop han sido utilizadas para estudiar el control inhibitorio (Stroop, 1935). Además, han sido utilizadas para estudiar la disminución en la eficiencia de los procesos inhibitorios cognoscitivos durante el envejecimiento (West & Alain, 2000), en pacientes con deterioro cognoscitivo leve (Kaufmann et al., 2008) y en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer (Amieva, 2004). No obstante, el control inhibitorio en adultos mayores sanos con riesgo electroencefalográfico de deterioro cognoscitivo (exceso de actividad theta en el EEG) no ha sido evaluado. Particularmente, las tareas 4 Stroop (de color o numérica) han sido utilizadas para estudiar la dinámica del procesamiento inhibitorio cognoscitivo utilizando Potenciales Relacionados con Eventos, PRE (West & Alain, 1999; West, Bailey, Tiernan, Boonsuk, & Gilbert, 2012; West, Jakubek, Wymbs, Perry, & Moore, 2005). La tarea Stroop numérica se caracteriza por medir atención selectiva e inhibición de respuestas automáticas de lectura (Bush et al., 1998; Bush, Whalen, Shin, & Rauch, 2006). Consiste en una serie de palabras repetidas que denominan números (uno, dos, tres y cuatro), el sujeto debe responder el número de veces que aparece la palabra. Cuando el significado de la palabra se corresponde con el número de veces que aparece la palabra los estímulos se denominan "estímulos de no interferencia" (la palabra uno aparece una vez o la palabra cuatro aparece cuatro veces). Cuando el significado de la palabra no se corresponde con el número de veces que aparece la palabra, se denominan "estímulos de interferencia" (la palabra uno aparece cuatro veces o la palabra cuatro aparece una vez) (Bush et al., 2006). Durante los estímulos de interferencia los tiempos de reacción se incrementan y se tiende a cometer más errores que durante los estímulos de no interferencia; a este fenómeno se le conoce como efecto Stroop o efecto de interferencia. El efecto Stroop se produce debido a que dos procesos cognoscitivos se encuentran en competencia; en este caso, hay un proceso de lectura (automático) que interfiere con el proceso de contar (controlado), por lo cual también se le conoce como interferencia cognoscitiva. Se ha demostrado que hay un incremento del efecto Stroop en el envejecimiento (C M MacLeod, 1991; Spieler, Balota, & Faust, 1996; West & Alain, 2000; Zysset, Schroeter, Neumann, & Yves von Cramon, 2007), y se ha sugerido que es el resultado de un deterioro en la eficiencia del procesamiento inhibitorio (West & Alain, 2000). En los PRE obtenidos durante la realización de una tarea Stroop, se han encontrado componentes que presentan un comportamiento diferente ante estímulos de interferencia que ante los de no interferencia. Uno de estos componentes es una onda negativa conocida como negatividad fásica (referida como N450 en jóvenes o N500 en ancianos), localizada sobre regiones fronto-centrales de la línea media. Este componente exhibe un aumento de amplitud (con polaridad negativa) en ensayos de interferencia (también conocido como ensayos incongruentes). Se ha propuesto que el efecto N500 (definido como la diferencia 5 entre la respuesta a estímulos de interferencia [incongruentes] y la respuesta a estímulos de no interferencia [congruentes]) refleja un proceso de inhibición activo y está relacionado con la supresión o atenuación del significado de la palabra en ensayos interferencia (incongruentes) (West & Alain, 1999, 2000). Es importante mencionar que cuando hablemos de estímulos incongruentes nos estaremos refiriendo a los estímulos de interferencia y a los congruentes como estímulos de no interferencia. El envejecimiento parece estar asociado a: 1) un mayor efecto Stroop, es decir, un aumento en la diferencia entre los tiempos de reacción de una condición a la otra, a favor de la incongruente (Spieler et al., 1996; West & Alain, 2000; Zysset et al., 2007), 2) menor amplitud del componente N500 y 3) menor efecto N500, es decir, una reducción de la diferencia entre las condiciones (incongruente-congruente) en el intervalo de tiempo correspondiente al componente N500 (West & Alain, 2000). Ahora bien, en los estudios de envejecimiento en PRE mencionados con anterioridad, los participantes han sido en apariencia personas física y cognoscitivamente sanas. Sin embargo, a estos individuos no se les realizó un registro del EEG para determinar si tenían un EEG normal de acuerdo con su edad. Utilizando PRE se podrían encontrar diferencias en los patrones de respuesta cerebral durante el procesamiento inhibitorio, entre sujetos con EEG normal y sujetos con riesgo electroencefalográfico de deterioro cognitivo (exceso de actividad theta en el EEG). Estas diferencias en los patrones electrofisiológicos entre los grupos podrían mostrar cómo el deterioro cognitivo comienza a expresarse en cambios estructurales y funcionales en el sistema nervioso central, aunque las diferencias aún no sean clínicamente observables. Además, debe tomarse en cuenta que, cuando un sujeto realiza una tarea, los resultados conductuales que generalmente se miden son los porcentajes de respuestas correctas y los tiempos de reacción. Estas medidas son la consecuencia de múltiples procesos organizados secuencialmente o en paralelo en el encéfalo. Los PRE proporcionan la mejor resolución temporal del procesamiento cognoscitivo; por lo tanto, constituyen una excelente herramienta para detectar los déficits en cualquiera de los subprocesos necesarios para resolver la tarea. El objetivo de este estudio fue explorar si los adultos mayores sanos que presentan riesgo electroencefalográfico de deterioro cognoscitivo (exceso de actividad theta), 6 muestran también deterioro del procesamiento inhibitorio al ser comparados con individuos de la misma edad cuyo EEG se encuentra dentro de límites normales. Para ello se utilizaron PRE obtenidos durante la ejecución de una tarea Stroop numérica. Teniendo en cuenta que: a) el envejecimiento se asocia con el deterioro cognoscitivo y b) que el grupo con exceso de actividad theta tiene mayor riesgo de desarrollar deterioro cognoscitivo a corto plazo, nuestra hipótesis fue que observaríamos un déficit cognoscitivo más pronunciado en el grupo con riesgo de deterioro cognoscitivo (exceso de actividad theta), es decir, menor amplitud de N500, menor efecto N500 y un mayor efecto Stroop. CAPÍTULO 2: FUNDAMENTOS DEL EEG Y DE LOS PRE 2.1 ¿Qué es el EEG? La señal electroencefalográfica es una representación gráfica de la diferencia de voltaje entre dos localizaciones cerebrales trazadas a lo largo del tiempo (Olejniczak, 2006). Al registro de la actividad eléctrica espontánea generada por las neuronas del cerebro se le conoce como EEG (Bucci & Galderisi, 2011). La señal del EEG registrada en el cuero cabelludo, generada por las neuronas cerebrales, es modificada por: a) las propiedades conductoras eléctricas de los tejidos que se encuentran entre la fuente eléctrica y el electrodo de registro en el cuero cabelludo, b) las propiedades conductoras del electrodo y c) por la orientación del generador cortical respecto al electrodo de registro (György Buzsáki, Anastassiou, & Koch, 2012; Olejniczak, 2006). El EEG puede ser obtenido debido al proceso de flujo de corriente a través de los tejidos entre el generador eléctrico y el electrodo de registro, al cual se le llama “volumen conductor” o volumen de conducción (György Buzsáki et al., 2012). El EEG proporciona una proyección bidimensional de la realidad tridimensional, lo que significa que teóricamente es imposible determinar la ubicación del generador de EEG basándose sólo en la información registrada en el cuero cabelludo. A este problema se le conoce como el problema inverso (György Buzsáki et al., 2012; Olejniczak, 2006). 2.2 Bases fisiológicas de la señal del EEG Hay dos tipos principales de actividad eléctrica asociada con las neuronas: los 7 potenciales de acción y los potenciales postsinápticos (Siegel, Sapru, & Sie gel, 2015). Hay un acuerdo general en que la fuente principal del EEG son los potenciales postsinápticos excitatorios (PPSE) y los potenciales postsinápticos inhibitorios (PPSI) (György Buzsáki et al., 2012; Jackson & Bolger, 2014). El EEG es originado de la actividad sináptica sincronizada de una gran población de neuronas corticales (células piramidales organizadas a lo largo de las columnas corticales) (R. Kandel, H. Schwartz, & M. Jessell, 2000). Un PPSE produce un flujo de cargas positivas dentro de la célula (sumidero de corriente [campo extracelular negativo]), mientras que un PPSI actúa en la forma opuesta mediante la inducción de un flujo de cargas positivas fuera de la célula (fuente de corriente [campo extracelular positivo]). Tanto los PPSE como los PPSI representan la fuente primaria de la señal del EEG. De hecho, a pesar de que los potenciales de acción tienen una mayor amplitud, los potenciales sinápticos tienen una duración más larga (decenas de milisegundos), lo cual aumenta la probabilidad de ocurrir con un traslape temporal, e implican una mayor superficie de la membrana (Bucci & Galderisi, 2011). Estas características mencionadas permiten tanto la suma temporal como espacial (György Buzsáki et al., 2012). Los campos del EEG son principalmente generados por las neuronas piramidales orientadas radialmente (perpendiculares a la superficie de registro), localizadas en las capas corticales III, V y VI. Debido a las propiedades atenuantes del cráneo, la suma espacial de la actividad cortical es crítica para producir un campo de voltaje registrable en el cuero cabelludo (Olejniczak, 2006). Sin embargo, hay eventos no sinápticos, como las interacciones intercelulares no sinápticas o las espigas mediadas por Ca+2 de larga duración (10-100 ms), que pueden potencialmente contribuir al EEG (György Buzsáki et al., 2012; Olejniczak, 2006). Otros eventos no sinápticos como los potenciales de acción rápida, que generalmente duran muy corto tiempo, no afectan al EEG (Niedermeyer & Silva, 2005) cuando son aislados; sin embargo, los potenciales de acción simultáneos de muchas neuronas pueden contribuir substancialmente a los componentes de alta frecuencia de los potenciales de campo local. En general estos potenciales de acción rápida no contribuyen al registro, excepto durante eventos sincrónicos, como la actividad pasajera del sueño y en patologías como la actividad 8 epiléptica (Bucci & Galderisi, 2011; Olejniczak, 2006). Otros elementos que contribuyen al EEG son: el incremento de la concentración intracelular de un cierto ion (György Buzsáki et al., 2012), la comunicación eléctrica en forma directa entre las neuronas a través de uniones gap, que pueden aumentar la sincronía neuronal, y los efectos efápticos, que parecen ser responsables de las descargas epilépticas altamente sincronizadas (György Buzsáki et al., 2012; Jefferys, 1995). 2.3 Potenciales relacionados con eventos (PRE) Los PRE consisten en el registro de la actividad eléctrica cerebral evocada. Los PRE, pueden ser entendidos como los cambios en los patrones de voltaje del EEG en curso, que están ligados en el tiempo a eventos sensoriales, motores o cognoscitivos (Hillyard y Picton, 1987). El uso extendido de esta técnica reside en que tiene una alta resolución temporal (Rodríguez, Prieto, y Bernal, 2011). Los PRE reflejan los cambios de voltaje del EEG asociados a la respuesta eléctrica que da el cerebro ante eventos específicos. Estos eventos específicos pueden ser internos o externos. Las respuestas a estímulos externos son respuestas exógenas a estímulos sensoriales, mientras que los PRE endógenos ocurren como respuesta a la actividad cognoscitiva. Esta técnica tiene como base el electroencefalograma. Los PRE se obtienen de la promediación punto por punto de numerosas ventanas de tiempo de la actividad eléctrica cerebral generada por las presentaciones repetidas de estímulos. Al obtener para cada electrodo el promedio de las ventanas sincronizadas temporalmente con la presentación de los estímulos, se tendrá la actividad eléctrica “más representativa” del estímulo empleado (Rodríguez et al., 2011). Los PRE se visualizan como una gráfica del voltaje en función del tiempo en la que se observan deflexiones del voltaje (positivas y negativas) que se presentan en tiempos sucesivos a partir de la presentación del estímulo; a estas deflexiones de voltaje se les suele llamar componentes de los PRE. Los componentes, en general, son denominados con las letras P o N que se refieren a su polaridad (positiva o negativa), sucedidas por un número que corresponde a su latencia medida en milisegundos (Luck, 2005). Los parámetros que usualmente se miden en los PRE son: a) amplitud, medida en microvoltios; b) latencia, que es el tiempo que transcurre entre la presentación del estímulo y la aparición del pico máximo de un componente de los PRE y se mide en milisegundos; y 9 c) distribución topográfica, que es el lugar del cuero cabelludo en el que se observa el componente, sin olvidar que las variaciones observadas en los PRE son generadas por la actividad (cognoscitiva, motora, sensorial) que realiza el sujeto mientras se le registra el EEG. CAPÍTULO 3: LA IMPORTANCIA DEL CONTROL INHIBITORIO EN EL CONTROL COGNOSCITIVO (FUNCIONES EJECUTIVAS) En Neurociencias el control cognoscitivo se define como un conjunto de funciones de orden superior que optimizan y planifican las de orden inferior (Miller & Cohen, 2001), en Psicología es conocido como Funciones Ejecutivas (FE) o control ejecutivo. En Psicología las FE se han definido como un conjunto de mecanismos de control cuyo principal objetivo consiste en la regulación de la cognición, el comportamiento y las emociones para el logro de las metas y objetivos individuales (Miyake & Friedman, 2012). Estos procesos (mecanismos top-down) se activan en situaciones que presentan un alto requerimiento de control cognoscitivo y conductual, necesario cuando se necesita concentración y poner “atención”. Existe cierto consenso en considerar a la memoria de trabajo, la flexibilidad cognoscitiva y la “inhibición” como los principales mecanismos responsables del control cognoscitivo o ejecutivo (Diamond, 2013; Miyake & Friedman, 2012; Miyake et al., 2000). En la inhibición estaríamos incluyendo el control Inhibitorio (incluye autocontrol o inhibición conductual) y el control de la interferencia (atención selectiva e inhibición cognoscitiva) (Diamond, 2013). La mayoría de los autores sostiene que el origen del control está asociado con la corteza prefrontal y el objetivo del control con regiones corticales posteriores y regiones subcorticales (Aron, 2007; Miller & Cohen, 2001). 3.1 ¿Qué es el control inhibitorio? El concepto de “inhibición” es ampliamente utilizado en neurociencias a nivel de sinapsis, circuitos y sistemas, donde tiene un significado claro y preciso debido a que es claramente visible y observable (Aron, 2007). Por ejemplo, algunas neuronas localizadas en el cerebro son inhibitorias, usan Ácido Gamma-Aminobutírico (GABA). Cuando una neurona contiene GABA y se encuentra activa, libera GABA a través de la hendidura 10 sináptica y esta puede inducir inhibición sobre la neurona objetivo en la forma de un potencial postsináptico inhibitorio (R. Kandel et al., 2000; Siegel et al., 2015). La inhibición a este nivel celular puede progresar y llevarse a cabo tanto en el nivel de un circuito como en el de un sistema. En general, aunque la inhibición tiene muchos significados en el amplio dominio de las neurociencias, cada significado puede ser claramente definido debido a que el mecanismo inhibitorio puede ser observado neurofisiológicamente o claramente operacionalizado en términos de conducta (Aron, 2007). El control inhibitorio (uno de los principales mecanismos del control cognoscitivo o FE) implica la capacidad de controlar la atención, comportamiento, pensamientos y/o emociones para sobreponerse a una fuerte predisposición interna o atractivo externo, y en su lugar hacer lo que es más apropiado o necesario (Diamond, 2013). Sin control inhibitorio estaríamos a merced de impulsos, viejos hábitos de pensamiento o acción (respuestas condicionadas), y/o estímulos en el ambiente que nos atraen de esta manera o de aquella. Por lo tanto, el control inhibitorio nos permite cambiar y elegir cómo reaccionamos y cómo nos comportamos en lugar de ser criaturas del hábito, no pensantes. No es fácil el manejo de este mecanismo. De hecho, por lo general somos criaturas de hábito y nuestro comportamiento está bajo el control de estímulos ambientales mucho más de lo que normalmente nos damos cuenta, pero tener la capacidad de ejercer el control inhibitorio crea la posibilidad de cambio y elección (Diamond, 2013). Además, el control inhibitorio y el proceso de atención interactúan de forma dinámica de tal forma que permiten optimizar el procesamiento de la información neural. 3.2 Tipos de control en la interferencia Se considera a la “inhibición” uno de los principales mecanismos responsables del control cognoscitivo o ejecutivo (Diamond, 2013; Miyake & Friedman, 2012; Miyake et al., 2000). Ésta incluye el control en la interferencia (atención selectiva e inhibición cognoscitiva) (Diamond, 2013). 3.2.1. Control inhibitorio sobre la atención El control inhibitorio de la atención o control de la interferencia al nivel de la percepción, permite atender selectivamente a un estímulo, focalizar sobre el mismo y suprimir la atención a otros estímulos (Diamond, 2013). Nosotros necesitamos de la 11 atención selectiva, por ejemplo, en una fiesta donde el ruido es abrumador y necesitamos focalizar nuestra atención en la voz de algún compañero para poder escucharlo. Un estímulo con determinadas características físicas que lo hacen importante puede atraer nuestra atención aun sin nosotros quererlo, por ejemplo, en una biblioteca escuchar un ruido extremo. A esto se le conoce como atención exógena, ascendente (bottom-up), automática, motivada por el estímulo o involuntaria. Y es motivada por las propiedades mismas del estímulo (Posner, 1989; Theeuwes, 2010). Nosotros también podemos escoger voluntariamente ignorar (o inhibir la atención al estímulo) al estímulo y atender a otros estímulos basados en nuestra intención o metas. Además de ser llamada atención selectiva o enfocada, también ha sido llamada control atencional o inhibición atencional, endógena, top-down, orientada a objetivos, voluntaria, volitiva o atención ejecutiva (Posner, 1989; Theeuwes, 2010). Cabe mencionar que las tareas Stroop de color o Stroop Numérica son utilizadas para estudiar atención selectiva e inhibición de respuestas automáticas de lectura (ver tarea Stroop numérica). En ambas tareas el estímulo motiva un proceso de lectura (atención exógena o bottom-up), sin embargo, como al sujeto se le pide que conteste acerca del color o del número de veces que aparece la palabra, él tiene que inhibir el proceso de lectura y enfocar su atención en definir el color o en el proceso de contar (atención selectiva). Es importante señalar, que el proceso de lectura motivado por el estímulo es originado a nivel sensorial; sin embargo, como interfiere con el proceso de contar posteriormente genera una interferencia a nivel cognoscitivo. 3.2.2 Inhibición cognoscitiva Otro aspecto del control de la interferencia es suprimir representaciones mentales prepotentes (inhibición cognoscitiva). Esto implica resistirse a pensamientos no queridos o extraños o recuerdos incluyendo el olvido intencional (Anderson & Levy, 2009), resistir la interferencia proactiva de la información adquirida tempranamente (Postle, Brush, & Nick, 2004) y resistir la interferencia retroactiva de ítems presentados tardíamente. La inhibición cognoscitiva está generalmente al servicio de ayudar a la memoria de trabajo. La inhibición cognoscitiva tiende a estar más relacionada con medidas de la memoria de trabajo que con medidas de otro tipo de inhibición. Durante la ejecución de una tarea Stroop numérica el sujeto tiene que suprimir y resistirse al proceso de lectura (nivel de automaticidad muy alto 12 en un lector experto) y mantener en la memoria de trabajo el proceso de contar. 3.3 Tareas psicológicas utilizadas para evaluar el control inhibitorio Dentro de las tareas típicas para evaluar el control inhibitorio se incluyen las tareas Stroop; tales como el Stroop de color (C M MacLeod, 1991), Stroop emocional (Meier & Robinson, 2004), Stroop espacial (Hilbert, Nakagawa, Bindl, & Bühner, 2014; White, 1969), Stroop auditivo (G. Cohen & Martin, 1975) y Stroop numérico (Bush et al., 1998). Otras tareas para explorar el control inhibitorio son: la tarea de Simon (Kawai, Kubo- Kawai, Kubo, Terazawa, & Masataka, 2012), la tarea de flancos (Eriksen & Eriksen, 1974), las tareas antisacada (Luna, 2009; Munoz & Everling, 2004), la tarea de retraso de la gratificación (Kochanska, Coy, & Murray, 2001; Sethi, Mischel, Aber, Shoda, & Rodriguez, 2000), las tareas go/no-go (Cragg & Nation, 2008; Verbruggen & Logan, 2008) y la tarea stop-signal (Verbruggen & Logan, 2008). Uno de los aspectos de las FE muy debatido y que genera controversia es cuál(es) componente(s) o mecanismo(s) de las FE son requeridos en la ejecución de una tarea. No todos están de acuerdo en que estas tareas requieren un control inhibitorio [ver por ejemplo sobre la tarea Stroop a MacLeod et al. (2003) y a Roberts & Pennington (1996) sobre la tarea antisacada]. Nosotros nos enfocaremos principalmente en la tarea Stroop numérica. 3.3.1 Stroop numérica Entre los diseños experimentales más utilizados para el estudio de la interferencia cognitiva se encuentran las pruebas Stroop. Estas pruebas se basan en el efecto Stroop (tiempo de reacción o de retardo durante la ejecución de los estímulos de interferencia Stroop al ser comparados con los estímulos de no interferencia o neutrales) (Colin M. MacLeod, 2015). La tarea “Stroop numérica” consiste en proyectar en una pantalla diversas series de palabras, cada una de las cuales denomina un mismo número (uno, dos, tres y cuatro), el sujeto debe responder el número de veces que aparece la palabra. Cuando el significado de la palabra se corresponde con el número de veces que aparece la palabra los estímulos se denominan "estímulos de no interferencia" o “congruentes” (la palabra uno aparece una vez o la palabra cuatro aparece cuatro veces). Cuando el significado de la palabra no se corresponde con el número de veces que aparece la palabra, se denominan "estímulos de interferencia" o “incongruentes” (la palabra uno aparece cuatro veces o la palabra cuatro 13 aparece una vez) (Bush et al., 2006). Durante los estímulos de interferencia los tiempos de reacción se incrementan y se tiende a cometer más errores que durante los estímulos de no interferencia; a este fenómeno se le conoce como efecto Stroop o efecto de interferencia (Figura 1 adaptada al lenguaje español) (Bush et al., 2006). Figura 1 Bloques de estímulos de interferencia y de no interferencia utilizados en la tarea Stroop numérica. Los sujetos tienen que decir cuantas palabras hay en cada bloque oprimiendo un dispositivo con botones que se encuentra en sus manos, en ambos casos la respuesta es “4”. Nótese que el significado de la palabra “TRES” interfiere con el conteo del número de palabras, mientras que el significado de la palabra “CUATRO” no interfiere con el conteo. Adaptado de Bush et al., (2006). Existen variantes y adaptaciones de esta tarea las cuales se utilizan de acuerdo con la pregunta de investigación que se desea responder y a la técnica que se utilizará para responder la pregunta. 3.3.1.1 Dimensiones evaluadas en la prueba de Stroop numérica Inicialmente la prueba Stroop numérica fue diseñada como una tarea para RMF, cuyo propósito era identificar regiones cerebrales que subyacen a la atención, como la corteza del cíngulo medio dorsal anterior (CCMDA) y la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL) (Bush et al., 2006). La prueba Stroop numérica ha sido utilizada para estudiar cognición en sujetos sanos y para identificar anormalidades funcionales del cerebro en desórdenes neuropsiquiátricos, tales como el TDAH. La prueba Stroop numérica se caracteriza por medir atención selectiva e inhibición de respuestas automáticas (Bush et al., 1998, 2006). 14 3.3.1.2 Interferencia cognoscitiva en la prueba Stroop numérica El efecto Stroop se produce debido a que dos procesos cognoscitivos se encuentran en competencia; en este caso, hay un proceso de lectura (automático) que interfiere con el proceso de contar (controlado), por lo cual también se le conoce como interferencia cognoscitiva. Se ha demostrado que hay un incremento del efecto Stroop en el envejecimiento (C M MacLeod, 1991; Spieler et al., 1996; West & Alain, 2000; Zysset et al., 2007), y se ha sugerido que es el resultado de un deterioro en la eficiencia del procesamiento inhibitorio (West & Alain, 2000). 3.3.1.3 ¿Qué causa la interferencia? La “palabra numérica”, cuando está escrita, suscita una respuesta verbal automática que requiere muchas de las mismas funciones neuropsicológicas que son necesarias para decir cuántas veces está escrita la palabra. Además, la velocidad de leer palabras y contar palabras es tal, que la respuesta de leer palabras ocupa las funciones neuropsicológicas que, al mismo tiempo, necesita la respuesta de contar palabras para poder ser procesada. El paradigma Stroop es uno de los paradigmas más utilizados en las teorías de la automaticidad, la característica fundamental es la dicotomía que establece entre dos formas de procesamiento: los procesos automáticos y los procesos controlados (Milliken, Lupianez, Debner, & Abello, 1999). Los procesos automáticos no consumen atención, no disminuyen la capacidad de procesamiento ya que no consumen recursos, no están sometidos al control del sujeto, desarrollan un procesamiento de la información en paralelo (Hikosaka et al., 1999), suelen adquirirse por aprendizaje, a excepción de algunos automatismos innatos como la succión. Son bastantes estereotipados una vez adquiridos, no son conscientes y su eficacia y precisión es bastante alta. Los procesos controlados sí consumen una gran capacidad atencional y demandan esfuerzo, se hallan sometidos al control del sujeto, desarrollan un procesamiento serial de la información, no son rutinas aprendidas y pueden mejorar con la práctica, poseen una mayor capacidad de adaptación ante las situaciones novedosas, son conscientes y se hallan implicados en tareas complejas, no necesariamente rápidas (Hikosaka et al., 1999). Existen dos teorías principales que argumentan por qué se produce la interferencia 15 cognoscitiva en la prueba de Stroop (efecto Stroop), ambas hacen alusión a la prueba Stroop de color: la teoría de la velocidad del procesamiento y la teoría de la atención selectiva. La “teoría de la velocidad de procesamiento” afirma que la interferencia ocurre porque las palabras se leen más rápido que el denominar colores (J. D. Cohen, Dunbar, & McClelland, 1990). Algunos estudios neuropsicológicos han demostrado que el efecto Stroop se produce como consecuencia de interferir el proceso verbal (interferencia semántica). Al parecer los estímulos Stroop activan un proceso automático de respuesta verbal, que interfiere con el nombramiento de los colores, aprendidos conscientemente. La “teoría de la atención selectiva” propone que la interferencia ocurre porque nombrar los colores requiere un mayor nivel de atención que leer las palabras (Homack & Riccio, 2004). Las teorías actuales sobre este fenómeno enfatizan que la interferencia se produce al tener que inhibir el proceso automático de lectura ante la denominación de colores, tarea que requiere un mayor esfuerzo atencional por parte del sujeto. La palabra escrita en color suscita una respuesta verbal automática que requiere muchas de las funciones neuropsicológicas que son necesarias para nombrar los colores (Golden & Golden, 2002). 3.3.2 Sustrato neural del efecto Stroop Mediante RMF el paradigma Stroop ha mostrado la implicación de una red frontoparietal que incluye regiones del lóbulo frontal (corteza prefrontal lateral, regiones frontopolares, corteza del cíngulo anterior) y parietal (áreas 39, 40 y 7 de Brodmann) (Barrós-Loscertales et al., 2011; Bush, 2011). Se sostiene la idea que la corteza del cíngulo anterior tiene la función en disminuir el fenómeno de interferencia cognoscitiva (Takeuchi et al., 2012). Por otro lado, el giro frontal inferior derecho se activa durante tareas de interferencia cognoscitiva y podría estar involucrado en la resolución de la interferencia (Aron & Poldrack, 2005). Debido a esto un incremento en el funcionamiento del giro frontal inferior derecho, puede llevar a reducir la interferencia Stroop ayudando a detener las respuestas automáticas incorrectas o a resolver eficientemente la interferencia (Takeuchi et al., 2012). El daño en el giro frontal inferior derecho está asociado con deterioro en la realización de la tarea stop-signal (Aron, Fletcher, Bullmore, Sahakian, & Robbins, 2003; Aron & Poldrack, 2005). La CPFD es otra región que participa en la realización de la tarea Stroop a través de la atención selectiva, sin embargo no es activada específicamente durante 16 las tareas Stroop (Nee, Wager, & Jonides, 2007). La interacción funcional entre la CCDMA y la CPFD parece ser necesaria para la realización de una tarea Stroop (Milham, Banich, & Barad, 2003). CAPITULO 4: CONTROL INHIBITORIO EN LA VEJEZ 4.1 ¿Qué es el envejecimiento? Según el gerontólogo Bernard Strehler el envejecimiento es un proceso universal, intrínseco, progresivo y perjudicial (Viña, Borrás, & Miquel, 2007). Denham Harman postula que el envejecimiento es el resultado de la acumulación progresiva de cambios en el cuerpo que ocurren con el paso del tiempo y que causan un aumento en la probabilidad de enfermedad y muerte del individuo (Harman, 1956; Harman, 1978). Existen más de 300 teorías que han sido postuladas (Medvedev, 1990); la teoría de los radicales libres es una de las más importantes y bien estudiadas (Denham Harman, 1978). A partir de esta teoría se ha desarrollado una teoría conocida como teoría mitocondrial del envejecimiento (Viña, Borrás, & Miquel, 2007). Se piensa que la expectativa de una teoría unificada que incluya todos los fenómenos asociados con el envejecimiento es en este momento poco realista (Medvedev, 1990; Viña et al., 2007). Además, generalmente se acepta que no tenemos todas las piezas del rompecabezas del envejecimiento. Hasta ahora no tenemos una definición universalmente aceptada de los procesos de envejecimiento. 4.1.1 Consecuencias del envejecimiento Prácticamente todas las funciones fisiológicas tienen una pérdida de la eficiencia con la edad. En términos generales nosotros aceptamos que el envejecimiento causa una pérdida en la capacidad de adaptación del individuo para poder mantener el medio interno cuando se enfrenta a cambios externos de la atmósfera (Viña et al., 2007). Debido a esto el individuo pierde la capacidad de mantener su homeostasis. Un ejemplo de esto es la baja capacidad de los ancianos para superar o sobrevivir a temperaturas extremas, infecciones, o en general a situaciones de estrés. De forma importante, el envejecimiento causa pérdidas 17 en la visión, la capacidad auditiva, la memoria, la coordinación motora y otras funciones neurales de importancia fisiológica (Viña et al., 2007). La mayoría de los órganos vitales sufrirán los fenómenos asociados con atrofia o degeneración. Entre los más notables están los órganos que están compuestos de células postmitóticas como las neuronas, células del miocardio o del músculo estriado. Además, el envejecimiento causa una degradación de la materia intercelular. Por ejemplo, hay una disminución en el número de fibras elásticas, así como enlaces cruzados de fibras de colágeno en la dermis. El envejecimiento también se asocia con una mayor susceptibilidad a traumas, infecciones y muchas otras formas de estrés. El funcionamiento del sistema inmune se ve afectado y esto da lugar tanto a un aumento de la enfermedad autoinmune como a una mayor susceptibilidad a las infecciones. La incidencia de cáncer aumenta exponencialmente con la edad. Y lo mismo ocurre con la incidencia de enfermedades degenerativas, de las cuales las neurodegenerativas son las más destacadas (Viña et al., 2007). Entre las enfermedades se encuentran el deterioro cognitivo leve y las demencias; todas ellas se caracterizan por un deterioro cognoscitivo. Por ello, en esta tesis nos enfocaremos en las Teorías del envejecimiento cognitivo. 4.1.2 Teorías del envejecimiento cognoscitivo Existen varias teorías que explican el envejecimiento en la cognición, la gran mayoría de estas teorías son explicadas por la integración de ideas y hallazgos de la psicología y de las neurociencias cognoscitivas para los cuales se han utilizado técnicas de imagen, como la RMF o la tomografía por emisión de positrones (TEP), y técnicas electrofisiológicas, como el EEG y los PRE. 4.1.2.1 El modelo HAROLD Es un modelo de neurociencia cognoscitiva que integra ideas y hallazgos de la psicología y la neurociencia del envejecimiento (Cabeza, 2002) para explicar los efectos del envejecimiento sobre la actividad del cerebro durante la actividad cognoscitiva. El modelo HAROLD [hemispheric asymmetry reduction in older adults (por sus siglas en inglés)] describe la reducción de la asimetría hemisférica que ocurre en adultos mayores. Afirma que, en circunstancias similares, la actividad prefrontal durante el desempeño cognitivo tiende a ser menos lateralizada en los adultos mayores que en los adultos más jóvenes. El 18 modelo está respaldado por estudios de neuroimagen funcional y otras pruebas en los dominios de memoria episódica, memoria semántica, memoria de trabajo, percepción y control inhibitorio. Las reducciones de la asimetría hemisférica relacionadas con la edad pueden tener dos funciones: a) una función compensatoria, por lo que podrían ayudar a contrarrestar el deterioro neurocognitivo relacionado con el envejecimiento o b) pueden reflejar un proceso de desdiferenciación, en otras palabras, una dificultad para reclutar circuitos neurales especializados. Las reducciones de la asimetría hemisférica relacionadas con el envejecimiento pueden tener dos orígenes: a) psicogénico (cognitivo), originado por cambios en la estrategia cognitiva o b) neurogénico (neuronal), originado por cambios en los mecanismos neurales. Dos posibles mecanismos neurales median la reducción de la asimetría relacionada con el envejecimiento: a) mecanismos regionales o b) mecanismos de red. Según una visión de red, la asimetría reducida en adultos mayores refleja una reorganización global de redes neurocognitivas específicas de tareas. Sin embargo, de acuerdo con una visión regional, las reducciones de asimetría relacionadas con el envejecimiento reflejan cambios cerebrales locales que son independientes de la tarea. 4.1.2.2 El modelo PASA Un hallazgo consistente de los estudios de neuroimagen funcional del envejecimiento cognitivo es una reducción en la actividad occipital junto con una mayor actividad frontal relacionada con el envejecimiento. Este cambio posterior - anterior en el envejecimiento [the posterior-anterior shift in aging (PASA por sus siglas en inglés)] se ha atribuido típicamente a compensación (Davis, Dennis, Daselaar, Fleck, & Cabeza, 2008). Este ajuste o cambio de posterior a anterior del reclutamiento neural en el envejecimiento se ha observado que es independiente de la tarea y de la dificultad de esta. Además, se ha sugerido que este patrón PASA actúa en una forma compensatoria para contrabalancear el deterioro neuroanatómico relacionado con estructuras posteriores asociado al envejecimiento. PASA es generalizable a desactivaciones (desconexiones) tanto en la tarea como en el nivel de dificultad. Este modelo proporciona evidencia importante de un amplio patrón de cambio que respalda el rendimiento cognitivo en adultos mayores (Davis et al., 2008). 19 4.1.2.3 La teoría del andamiaje del envejecimiento y la cognición La teoría del andamiaje del envejecimiento y la cognición (STAC por sus siglas en inglés) es un “modelo conceptual del envejecimiento cognoscitivo” que integra evidencia de neuroimagen funcional y estructural para explicar cómo los efectos combinados de procesos neurales compensatorios y adversos producen niveles variables de la función cognoscitiva (Reuter-Lorenz & Park, 2014). STAC dio origen a STAC-r, el cual es también un modelo conceptual que combina influencias favorables y adversas sobre la función y la estructura del cerebro para determinar el estado cognoscitivo. Mientras STAC se enfoca en eventos adversos del envejecimiento junto con efectos benéficos de compensación, STAC-r incorpora influencias del curso de vida que aumentan, preservan, o comprometen el estado cerebral, el potencial compensatorio y, finalmente, la función cognoscitiva en el curso del tiempo. El modelo es compatible con conceptos de reserva y propone que, así como el andamiaje compensatorio, éstos pueden verse afectados en formas positivas o negativas por factores que enriquecen o agotan recursos neuronales (Reuter-Lorenz & Park, 2014). 4.1.2.4 La hipótesis del déficit inhibitorio La hipótesis del déficit inhibitorio (Hasher & Zacks, 1988) ha sido uno de los modelos con más influencia en el campo del envejecimiento (D. Park & Schwarz, 2002). En este modelo se propone que el deterioro relacionado con el envejecimiento, a través de un número de dominios cognoscitivos que incluyen atención, memoria de trabajo, y cognición social, resulta de la dificultad para inhibir la influencia de la información que es irrelevante para la tarea en cuestión. En contraste, se propone que procesos cognoscitivos como la lectura, que sustentan la facilitación o el mejoramiento de información relevante de la tarea, son en gran medida inmunes a los procesos del envejecimiento (Hartman & Hasher, 1991). Esta teoría propone que el deterioro en la eficiencia inhibitoria relacionado con el envejecimiento contribuye a un pobre desempeño de los adultos mayores en tareas que requieren atención selectiva (Stoltzfus et al., 1993), búsqueda de memoria controlada y atención sostenida (Bunce et al., 1993). La teoría del déficit en el procesamiento inhibitorio durante el envejecimiento afirma que el deterioro de los procesos de interferencia en los adultos mayores tiene su origen en mecanismos inhibitorios defectuosos. El mecanismo inhibitorio que puede estar implicado en los procesos de interferencia es el relacionado con 20 la “restricción en el control inhibitorio”, o la habilidad para restringir el estímulo que se apodera del control de pensamientos y de acciones efectoras. 4.1.3 Envejecimiento del cerebro El envejecimiento cerebral normal se asocia con cambios progresivos robustos en dominios específicos de la cognición, la emoción y el estado de ánimo a lo largo de la edad adulta. Como reflejo de estos cambios se encuentran las pérdidas progresivas de volumen de materia gris debidas a la reducción de la arborización dendrítica y los cambios fenotípicos celulares, como la acumulación progresiva de daños en el ADN y la desregulación del calcio (Glorioso & Sibille, 2011). Reflejando estos cambios a nivel molecular se encuentran los cambios progresivos en la expresión génica en un grupo seleccionado de genes (~5-10% del genoma), que contienen muchos genes relacionados con las enfermedades neurológicas y genes del desarrollo. El envejecimiento molecular en la corteza prefrontal (CPF) humana es selectivo y continuo a través de la vida adulta. Utilizando perfiles de expresión génica a gran escala en la CPF humana como guía para la actividad celular y el estado funcional, se encontró una reorganización extensa pero selectiva de funciones gliales y neuronales durante el envejecimiento. Los cambios continuos en la expresión génica con el aumento de la edad revelan un "perfil molecular" del envejecimiento en la corteza prefrontal del ser humano. El alcance restringido de los cambios en la transcripción sugiere que hay poblaciones celulares o funciones que son selectivamente vulnerables durante el envejecimiento (Erraji- Benchekroun et al., 2005). 4.2 Envejecimiento del control inhibitorio en la vejez utilizando el EEG, PRE y RMF El estudio del control cognoscitivo, particularmente del control inhibitorio, en la vejez ha crecido en gran parte debido a técnicas como la electrofisiología, la TEP y la RMF. Particularmente el EEG y los PRE (los cuales tienen una excelente resolución temporal y pobre resolución espacial) junto con la RMF (pobre resolución temporal, pero una buena resolución espacial) permiten estudiar la dinámica del control inhibitorio en el cerebro. 4.2.1 Actividad eléctrica del cerebro en la vejez durante y después del registro del 21 EEG La actividad eléctrica del EEG está fuertemente relacionada con los procesos cognoscitivos (G. Buzsáki, 2006; Lopes da Silva, 2011). Múltiples estudios han reportado una relación entre el nivel cognoscitivo global y el análisis cuantitativo del EEG (QEEG), mostrando una relación negativa entre la actividad lenta del EEG en reposo y el puntaje de evaluaciones cognoscitivas, tanto en adultos mayores sanos como en adultos mayores con deterioro cognoscitivo (Babiloni et al., 2006; Kavcic et al., 2016; Prichep et al., 1994; van der Hiele et al., 2007). De acuerdo a Giaquinto & Nolfe (1986), un enlentecimiento del EEG en reposo es característico del envejecimiento. Este enlentecimiento se manifiesta por una disminución en la amplitud y la frecuencia del ritmo alfa occipital, asociada a una disminución en la potencia alfa posterior, y por la aparición de ondas theta dispersas relacionadas con un incremento difuso de la potencia theta; además de la presencia esporádica de ondas delta, principalmente en regiones temporales. Sin embargo, algunos autores (Chang et al., 2011) han propuesto que los cambios del EEG en reposo que son atribuidos al envejecimiento podrían ser el resultado de procesos patológicos subclínicos en desarrollo y no ser el resultado de un envejecimiento normal. Han sido realizados muchos estudios de seguimiento en ancianos (Hartikainen et al., 1992; Huang et al., 2000; Jelic et al., 2000; Prichep et al., 2006; Soininen et al., 1991) que incluyen sujetos normales, con deterioro cognoscitivo leve y pacientes con demencia. En algunos de ellos se ha notado que el exceso de actividad en el rango de frecuencias theta del EEG en reposo, con respecto a una base de datos normada por edad, es un excelente predictor de deterioro cognoscitivo durante el envejecimiento (Prichep et al., 2006; Karin van der Hiele et al., 2008). Prichep et al. (2006) realizaron registros de EEG en reposo con ojos cerrados en adultos mayores sanos que tenían un puntaje de 2 en la escala de deterioro global (Reisberg, Ferris, De Leon, Crook, & others, 1988); 10 años más tarde observaron que más del 60% de los sujetos desarrollaron deterioro cognoscitivo (puntajes mayores que 2 en la escala de deterioro global). Los autores hicieron un análisis cuantitativo de los EEG realizados 10 años antes y observaron que los sujetos que desarrollaron deterioro cognoscitivo tenían un exceso de actividad theta (4-7 Hz), que no se evidenciaba en los sujetos que se habían mantenido sin deterioro. Los autores concluyeron que el exceso de actividad theta en el EEG en reposo con ojos cerrados, es el principal predictor electroencefalográfico de 22 deterioro cognoscitivo en la vejez (Prichep et al., 2006). Usando un método de regresión logística, Prichep et al., (2006) obtuvieron un coeficiente de determinación de 0.93 entre las características del EEG en reposo y la probabilidad de deterioro futuro, con una precisión de predicción global del 90%, lo cual indica una alta sensibilidad y especificidad para los valores de EEG en reposo como predictores del estado futuro en sujetos normales. Tomando en cuenta esta predicción, en un estudio previo realizado por nuestro grupo de investigación, utilizamos imagen de resonancia magnética funcional (RMF) para comparar un grupo de adultos mayores sanos con exceso de actividad theta en el EEG en reposo, con otro grupo que tenía un EEG normal. Se observaron diferencias en la estructura cerebral, algunas de ellas se interpretaron como cambios compensatorios que podrían explicar la ejecución cognitiva similar de ambos grupos, por otro lado, estas modificaciones podrían reflejar alteraciones neurocognitivas en etapas preclínicas de deterioro cognoscitivo (Castro-Chavira et al., 2016). 4.2.2 La hipótesis del déficit inhibitorio durante el envejecimiento en los PRE La teoría del déficit en el proceso inhibitorio durante el envejecimiento afirma que los procesos de interferencia en los adultos mayores tienen su origen en mecanismos inhibitorios defectuosos. Esta teoría como veremos a continuación ha sido sustentada electrofisiológicamente utilizando PRE. 4.2.2.1 El déficit inhibitorio durante el envejecimiento en los PRE Estudios electrofisiológicos sustentan la hipótesis del déficit inhibitorio. Se ha observado en el envejecimiento un incremento en la amplitud de potenciales evocados auditivos, específicamente en las ondas Pa (potencial evocado auditivo de latencia media, medido entre 25 y 35 ms después del inicio del estímulo) (Chambers & Griffiths, 1991) y N1 (potencial de latencia larga medido entre 80 y 120 ms después del inicio del estímulo) (Alain & Woods, 1999). Se ha propuesto que este incremento en la amplitud de las ondas Pa y N1 es el resultado de un deterioro en los procesos inhibitorios (sustentados por la corteza prefrontal) relacionado con el envejecimiento. Esta propuesta es apoyada por la observación de un aumento similar en la onda Pa en pacientes con daño en la corteza prefrontal (Knight, Scabini, & Woods, 1989). Una limitación de los estudios electrofisiológicos mencionados con anterioridad es que proveen evidencia para la 23 disminución en los procesos inhibitorios durante el envejecimiento solamente a niveles sensoriales y perceptuales. Sin embargo, existen estudios electrofisiológicos que sustentan la teoría de la disminución del procesamiento inhibitorio en el envejecimiento a nivel cognoscitivo (West & Alain, 2000). 4.2.3 Efecto Stroop en adultos mayores Una tarea que ha sido usada para estudiar a nivel conceptual la disminución de la eficiencia de procesos inhibitorios relacionada con el envejecimiento es la tarea Stroop. Casi todos los modelos proponen que el efecto Stroop (interferencia cognoscitiva) ocurre de la competencia entre la información semántica de la palabra y su color; para dar la respuesta correcta se necesita suprimir información de la palabra o facilitar la información del color. Se ha demostrado un incremento en el efecto Stroop relacionado con la edad (West & Alain, 2000; Zysset et al., 2007). Algunos investigadores sugieren que el incremento del efecto Stroop en adultos mayores es el resultado de una disminución en la eficiencia de procesos inhibitorios para inhibir la información de la palabra durante los ensayos que producen interferencia cognoscitiva (hipótesis de déficit inhibitorio); por otro lado, se ha sugerido que el incremento del efecto Stroop relacionado con la edad refleja un detrimento consistente en un enlentecimiento general (hipótesis de enlentecimiento general). Dos formas de analizar el incremento del efecto Stroop en adultos mayores son mediante los PRE y mediante la RMF. 4.2.4 Componentes de los PRE que diferencian ensayos incongruentes (interferencia) de congruentes (no interferencia) y neutrales en la tarea Stroop de color Algunos estudios han identificado componentes en los PRE que distinguen a los ensayos incongruentes (interferencia) de los ensayos neutrales y de los congruentes (no interferencia). Se han encontrado componentes de los PRE que diferencian ensayos incongruentes de ensayos congruentes (Rebai, Bernard, & Lannou, 1997; West & Alain, 2000): N450 (N500 en ancianos), onda lenta frontocentral negativa, componente de polaridad positiva entre otros. 4.2.4.1 Componente N500 en ancianos o N450 en jóvenes El primero de estos componentes fue observado entre 350 y 450 ms en regiones 24 fronto-centrales de la línea media y se asocia a un aumento de la polaridad negativa en los ensayos de interferencia (incongruentes). Se ha propuesto que este componente refleja la inhibición de la información de la palabra de competencia en ensayos incongruentes. Este componente también es conocido como N500 (West & Alain, 1999). 4.2.4.2 Deflexiones de disminución de la polaridad positiva sobre la región parietal izquierda junto con la disminución de la polaridad negativa sobre las regiones frontales de forma bilateral La N500 es acompañada por un decremento positivo sobre la región parietal izquierda y decrementos negativos sobre regiones frontales de forma bilateral para ensayos de interferencia relativos a ensayos neutrales, de no interferencia y ensayos de identificación de palabras. Se ha propuesto que este patrón de actividad neural refleja un proceso inhibitorio activo en ensayos de interferencia, que sirve para suprimir o atenuar la influencia de la información de la palabra por sobre los procesos de la selección de respuesta. 4.2.4.3 Interacción de la N500 y la disminución de las deflexiones parietales izquierdas y frontales bilaterales Estos dos componentes, la N500 (aumento de la polaridad negativa) y la disminución de la polaridad positiva sobre la región parietal izquierda junto con la disminución de la polaridad negativa sobre las regiones frontales de forma bilateral, parecen reflejar la interacción de dos sistemas neurales. Un sistema neural relacionado con la N500, más activo cuando la competencia entre la información de la palabra y el color está presente en los ensayos de interferencia y el otro sistema neural relacionado con la polaridad positiva sobre la región parietal izquierda y la polaridad negativa sobre las regiones frontales de forma bilateral, más activo cuando no hay competencia entre la información de la palabra y el color en ensayos de no interferencia. La interacción entre los dos sistemas neurales parece que resulta en la supresión de actividad sobre la región parietal izquierda y de forma bilateral en regiones fronto-laterales en ensayos de interferencia. 25 4.2.4.4 Onda lenta fronto-central negativa A continuación de la N500 se encontró una onda lenta fronto-central negativa (500- 600 ms); esta onda distingue ensayos de interferencia de los de no interferencia y neutrales. Se piensa que, para ensayos de interferencia, podría reflejar el procesamiento neural asociado con la selección de respuesta cuando solamente la información del color puede guiar eficientemente a la realización de la tarea. 4.2.4.5 Componente de polaridad positiva Se halló también un componente de polaridad positiva (700-1200 ms) sobre la región temporal-parietal izquierda. Se piensa que refleja la actividad de un sistema neural que sustenta el procesamiento de información del color y que es usado para guiar una respuesta en los ensayos de interferencia (West & Alain, 1999). Este componente parece reflejar el procesamiento de información en la vía del color una vez que la información de la palabra ha sido inhibida. Estos hallazgos indican que hay patrones definibles de actividad electrofisiológica que reflejan la supresión de información de la palabra en ensayos de interferencia, cuando la competencia entre la información de la palabra y el color está presente, y probablemente el procesamiento de información del color es usado para guiar una respuesta en estos ensayos. 4.2.5 Componentes en PRE relacionados con el efecto Stroop durante el envejecimiento Existen pocos estudios en PRE que hayan utilizado la tarea Stroop para estudiar el control inhibitorio en el envejecimiento. No obstante, algunos estudios han encontrado diferencias en los patrones electrofisiológicos de los PRE entre ancianos y jóvenes (West & Alain, 2000). 4.2.5.1 Componente N500 en ancianos o N450 en jóvenes Se ha observado que la amplitud de la N500 es menor en adultos mayores comparada con adultos jóvenes, además, el efecto N500 es menor en los adultos mayores (West & Alain, 2000), (ver figura 2). La N500 se ha visto acompañada durante el mismo periodo por una reducción de la polaridad positiva sobre la región parietal izquierda (400- 700 ms) y una reducción de la polaridad negativa (400-700 ms) en forma bilateral sobre 26 regiones fronto-laterales para ensayos de interferencia respecto de ensayos neutrales y no interferencia. En este componente, que diferencia ensayos de interferencia de neutrales y no interferencia, se halló una mayor reducción en adultos mayores que en jóvenes (ver figura 2) (West & Alain, 2000). La reducción encontrada en adultos mayores en el componente N500 y la reducción positiva sobre la región parietal izquierda junto con la disminución negativa en forma bilateral sobre regiones frontales, son congruentes con la hipótesis de déficit inhibitorio, el cual propone que el incremento del efecto Stroop en el envejecimiento, resulta de una disminución en la habilidad de los adultos mayores para inhibir la información (en conflicto o en competencia) de la palabra en ensayos incongruentes (Spieler et al., 1996). Figura 2 Modulaciones de amplitud y latencia en PREs relacionados con el efecto Stroop durante el envejecimiento. Los triángulos indican el intervalo de interés: a) Negatividad fásica frontal de la línea media (N500) en el electrodo Fc1, disminución de esta modulación en adultos mayores; b) Componente de polaridad positiva en regiones parietales izquierdas y Componente de polaridad negativa bilateralmente en regiones fronto-laterales (400-700 ms) en el electrodo P3 disminuida en adultos mayores; c) Onda lenta fronto-central negativa con un inicio aproximadamente a los 500 ms y que persiste hasta el tiempo de respuesta en adultos jóvenes y adultos mayores; d) positividad temporoparietal izquierda (700-1200 ms) en el electrodo T7. Modificado de (West & Alain, 2000). 4.2.5.2 Onda lenta Fronto-Central Negativa A continuación de estas deflexiones (N500 seguida de una reducción positiva sobre 27 la región parietal izquierda y una reducción negativa en forma bilateral sobre regiones frontales laterales) se ha encontrado también una onda lenta fronto-central negativa que diferencia ensayos de interferencia de ensayos de no interferencia y de los ensayos neutrales (West & Alain, 2000). Esta onda lenta fronto-central negativa inicia aproximadamente entre los 500-600 ms y persiste sobre el resto de los ensayos en los adultos mayores y jóvenes; y es similar en magnitud para adultos mayores y para adultos jóvenes (ver figura 2). 4.2.5.3 P300 Algunos estudios han mostrado que la amplitud de la P300 en adultos mayores es reducida al ser comparada con la de jóvenes (Zurrón, Lindín, Galdo-Alvarez, & Díaz, 2014). Se ha observado que la amplitud de la P300 es máxima en localizaciones frontales en los adultos mayores mientras que en jóvenes es máxima en localizaciones parietales (Zurrón et al., 2014; Zurrón, Pouso, Lindín, Galdo, & Díaz, 2009). Es importante mencionar que muchos estudios no han encontrado un efecto P300 al utilizar tareas Stroop (West & Alain, 2000; Zurrón et al., 2014). Por otro lado, la amplitud y la latencia de la onda P300 dependen de la edad y varían de acuerdo con la topografía del electrodo. Se ha reportado un incremento significativo de la latencia de la P300 de electrodos frontales a parietales a medida que aumenta la edad. También se ha encontrado una correlación entre la amplitud y la edad que está solamente presente en localizaciones centrales y parietales (Hruby & Marsalek, 2003). Los cambios de latencia de la P300 con la edad pueden ser descritos como sigue: hay un decremento de la latencia durante el desarrollo, alcanzando su mínimo en algún momento entre los 20 y 25 años, y entonces comienza a incrementarse. 4.3 Hipótesis de enlentecimiento general de los procesos cognoscitivos durante el envejecimiento La hipótesis de enlentecimiento general propone que el efecto Stroop se incrementa durante el envejecimiento debido a un enlentecimiento general en los procesos cognoscitivos; este enlentecimiento no está limitado a los procesos inhibitorios, sino que es propio de todos los procesos cognoscitivos (Salthouse, 1996). Mediante estudios de RMF se ha observado que 28 los resultados conductuales de los adultos mayores son generalmente más lentos, es decir, es más lento su procesamiento de la información, sin embargo no pudieron ser observados déficits de interferencia dependientes de la edad (no se provocó un efecto de interferencia más pronunciado) (Zysset et al., 2007). Lo escrito con anterioridad es sustentado por la hipótesis inespecífica de enlentecimiento general, la cual dice que un amplio rango de efectos en la edad sobre tareas de memoria, y perceptuales, son consecuencia de un deterioro en la velocidad del procesamiento relacionado con la edad (Salthouse, 1996; Verhaeghen & De Meersman, 1998). 4.4 Regiones de activación del encéfalo durante la realización de la tarea Stroop en adultos mayores en RMF En un estudio de RMF con adultos mayores, se utilizó la tarea Stroop y se reportó que con el incremento de la edad numerosas regiones exhibían mayores activaciones, una de ellas era el giro frontal inferior izquierdo. En otro estudio se observó que los adultos mayores presentan activaciones significativamente mayores en regiones frontales (Nielson, Langenecker, & Garavan, 2002); entre estas activaciones se incluye el giro frontal inferior izquierdo (Milham et al., 2002). Unos cuantos estudios han reportado que son comparables los patrones de activación de sujetos jóvenes y adultos mayores, pero que el volumen de estas activaciones se reduce con el incremento de la edad (Grady et al., 1995; Rypma & D’Esposito, 2000); en contraste, otros han observado que algunas regiones cerebrales muestran una activación mayor con el aumento de la edad (Langenecker, Nielson, & Rao, 2004; Milham et al., 2002; Zysset et al., 2007). Se han observado además activaciones adicionales para los sujetos mayores, principalmente en la corteza prefrontal y en el hemisferio contralateral (Cabeza, 2002; Grady et al., 1994, 1995; Nielson et al., 2002). Los mayores cambios relacionados con el aumento de la edad asociados al efecto Stroop fueron encontrados en el área de unión frontal inferior derecha e izquierda, a lo largo del giro frontal inferior izquierdo y en la parte anterior del giro lingual derecho (Zysset et al., 2007). El área de intersección frontal inferior está localizada en la corteza prefrontal dorsolateral media, alrededor de la intercepción del surco precentral inferior y el surco frontal inferior. El centro de activación en el giro frontal inferior está localizado en la parte triangular del giro frontal inferior, contactando dentro de la parte opercular del giro 29 frontal inferior y extendiéndose dentro del opérculo frontal. Cambios menores relacionados con la edad fueron detectados en la sección medial del giro frontal superior (área motora pre-suplementaria) y la parte posterolateral del putamen izquierdo. El área motora pre- suplementaria, el área de intersección frontal inferior derecha e izquierda, el putamen y, bilateralmente, el surco intraparietal, mostraron activaciones relacionadas con el efecto Stroop, pero este efecto Stroop fue mayor para los adultos mayores; lo cual sugiere, que con el fin de resolver la tarea, la actividad neural puede llegar a ser mayor en las personas de mayor edad (Zysset et al., 2007). Por el contrario, el giro frontal inferior (parte opercular y triangular) y el giro lingual no mostraron activaciones específicas relacionadas con el efecto Stroop, pero estas regiones estuvieron adicionalmente activadas en los sujetos de mayor edad (Zysset et al., 2007). La activación adicional de estas regiones en sujetos mayores, es parte de una red fronto-temporal que ha sido relacionada con procesamiento sintáctico y fonológico (Friederici, Rüschemeyer, Hahne, & Fiebach, 2003). Al parecer, con el incremento de la edad, estrategias verbales compensatorias llegan a estar involucradas. Por lo tanto, se sugiere que, con el aumento de la edad, las principales regiones encefálicas relacionadas con el efecto Stroop llegan a estar más activas debido a que existe un esfuerzo neural mayor con el fin de resolver la tarea. Además, regiones adicionales no relacionadas específicamente con el efecto Stroop llegan a estar activadas con el aumento en la edad, concretamente regiones relacionadas con procesos semánticos, estrategias verbales e identificación del objeto o de su color (Zysset et al., 2007), esto se corresponde con la hipótesis de reclutamiento compensatorio (Grady et al., 1994; Reuter-Lorenz, 2002). Esta hipótesis dice que regiones adicionales del cerebro podrían estar involucradas para permitir una realización de la tarea en forma adecuada (Reuter-Lorenz, 2002). Estos procesos y regiones adicionales no compensan para todos los deterioros relacionados con la edad y no explican una ejecución similar a la de los sujetos jóvenes. Los tiempos de reacción son un poco más lentos en personas mayores de edad, pero la tarea puede ser realizada. 4.5 Respuesta hemodinámica en adultos mayores Las diferencias en respuesta a la señal de neuroimagen entre jóvenes y adultos mayores pueden ser mapeadas directamente para diferenciar las respuestas neurales, 30 solamente si el acoplamiento de la actividad neuronal a la señal de neuroimagen no está afectado (cambia) por la edad (D’Esposito, Deouell, & Gazzaley, 2003; D’Esposito, Postle, Jonides, & Smith, 1999). Huettel y colaboradores mostraron que la amplitud y la forma de la respuesta hemodinámica, para jóvenes y adultos mayores son similares; pero que los adultos mayores muestran un ruido mayor en la amplitud del voxel resultando en una extensión espacial más pequeña de activación (Huettel, Singerman, & McCarthy, 2001). Taoka y colaboradores encontraron que el tiempo de decaimiento de la respuesta hemodinámica en RMF se prolongaba con el incremento de la edad (Taoka et al., 1998). En conclusión, se puede asumir que en adultos mayores sanos el acoplamiento neuronal se mantiene intacto, aunque la dinámica temporal pueda cambiar (Zysset et al., 2007). Se ha encontrado que con el incremento en la edad la magnitud en la respuesta hemodinámica es mayor en la mayoría de las áreas relacionadas con el efecto Stroop. Esta actividad neural mayor podría ser necesaria con el fin de lograr resultados conductuales similares a los de las personas más jóvenes (Zysset et al., 2007). Estas diferencias en respuesta a la señal de neuroimagen entre adultos jóvenes y adultos mayores puede ser interpretada solamente si el acoplamiento neuronal subyacente está todavía intacto (D’Esposito et al., 2003). Podría ser que en el estudio realizado por Zysset y colaboradores, el acoplamiento neural y la forma de la respuesta hemodinámica no hayan sido afectados en los sujetos sanos con mayor edad, en las regiones involucradas con la tarea Stroop. Sin embargo, cabe mencionar que los sujetos "mayores" examinados eran menores de 60 años, probablemente por esa razón no hubo diferencias importantes en algunos aspectos de la respuesta hemodinámica (amplitud, pendiente, tiempo máximo y dispersión). En otros estudios se han encontrado cambios en la respuesta hemodinámica relacionados con la edad en sujetos mayores a 60 o 65 años. Es probable que reducciones en la respuesta hemodinámica y cambios en su forma sólo ocurran en sujetos de edad muy avanzada, o que estén relacionados con procesos patológicos y con el envejecimiento no sano (Zysset et al., 2007). Es importante mencionar que la señal BOLD es una medida indirecta de la actividad neuronal y que las medidas y cambios que obtenemos de la señal BOLD pueden ser debidas a cambios en el sistema vascular del cerebro. En un estudio realizado por Mohtasib se observó que el porcentaje de la respuesta BOLD se incrementó significativamente con la edad, pero el porcentaje en la respuesta del flujo sanguíneo cerebral no cambió, de manera 31 tal que el incremento BOLD es atribuido a una reducción significativa en la respuesta del metabolismo del oxígeno con el incremento de la edad. Por lo tanto en el estudio de Mohtasib, el incremento BOLD con la edad debe ser interpretado como una reducción en la actividad neural (Mohtasib et al., 2012). Este estudio demostró la necesidad de tomar en cuenta las alteraciones en el acoplamiento metabólico-vascular y el volumen de sangre en reposo cuando se interpretan cambios en la respuesta BOLD con la edad. CAPITULO 5: METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN JUSTIFICACIÓN En las últimas décadas la esperanza de vida se ha incrementado, sobre todo en los países desarrollados. Entre 1950 y 2010 la esperanza de vida aumentó de los 46 a los 68 años, y está previsto que aumente hasta los 81 años para fines de siglo. En la actualidad casi 700 millones de personas son mayores de 60 años (Naciones Unidas, 2016) y en el 2050 se espera que las personas de 60 años o más sean 2000 millones (más del 20 % de la población mundial (OMS, 2016); por primera vez en la historia de la humanidad habrá en el mundo más personas mayores de 60 años que niños (OMS, 2016). El mayor y más rápido aumento de número de las personas de edad avanzada se producirá en los países en desarrollo. La población total en México en el 2016 era de 112, 336,538 habitantes y hay más de 10 millones de personas de más de 60 años (11.23% de la población en México) (INAPAM, 2016). El hecho de que la esperanza de vida haya aumentado ha traído como consecuencia un mayor número de personas de la tercera edad (OMS, 2016) . Sabemos que el envejecimiento trae como resultado un deterioro natural en las funciones físicas y cognoscitivas; este deterioro cognoscitivo normal es diferente del deterioro cognoscitivo patológico, como el que ocurre en la Enfermedad de Alzheimer. El Instituto Mexicano del Seguro Social reportó que, en sujetos mayores de 60 años, la prevalencia de demencia fue de 3.5% y la prevalencia de deterioro cognoscitivo leve fue 30.5%. En el 2050 estos porcentajes en la incidencia de estos trastornos habrán aumentado considerablemente. Este trabajo de investigación es “transcendental” ya que el estudio del envejecimiento sano y patológico puede ayudarnos a generar estrategias en la prevención de trastornos y fomentar planes de salud pública en esta población. 32 Por otro lado, en “el estudio de adultos mayores sanos” (envejecimiento sano), para considerar que una muestra de sujetos es homogénea, generalmente sólo se evalúa conductualmente la cognición. Sin embargo, cuando no se encuentran diferencias significativas entre esta población de adultos mayores y otra población de sujetos (por ejemplo, adultos jóvenes), una explicación plausible que ha sido dada por algunos autores es que la muestra de sujetos sanos de mayor edad es muy heterogénea. Paradójicamente, cuando se construye una base de datos normativa, la población de sujetos mayores sanos se considera homogénea ya que sólo se toma en cuenta que los datos conductuales y físicos estén dentro de los límites normales para su edad. En el “envejecimiento sano” evaluado mediante pruebas neuropsicológicas y clínicas, el exceso de actividad theta en el electroencefalograma (EEG) es un buen predictor de deterioro cognoscitivo. Sin embargo, hasta el presente estudio nadie había explorado profundamente si los adultos mayores sanos con exceso de actividad theta tienen ya alguna alteración cognoscitiva, más allá del proceso natural del envejecimiento sano. Conocer si estos individuos ya presentan una alteración cognoscitiva, enfatizaría la necesidad de crear mecanismos de prevención en esta población de adultos mayores con exceso de actividad theta. Una forma de determinar si en los adultos mayores "sanos" con exceso de theta ya está presente algún deterioro cognitivo subclínico es comparando su desempeño cognitivo con el desempeño de adultos mayores sanos cuyo EEG es normal. Por otra parte, de los procesos cognoscitivos que se ven afectados en el envejecimiento, la memoria y de forma particular procesos cognoscitivos como la atención (selectiva y dividida), y las funciones ejecutivas también se ven afectados. De las funciones ejecutivas se considera a la inhibición como uno de los principales mecanismos, responsables del control cognoscitivo o ejecutivo (Diamond, 2013; Miyake et al., 2000). Las tareas Stroop han sido usadas para estudiar el control inhibitorio mediante la resonancia magnética funcional (RMF) y los potenciales relacionados con eventos (PRE). Nosotros decidimos estudiar mediante PRE los procesos de atención y de inhibición en esta población de adultos mayores con exceso de actividad theta. Los PRE son una técnica que tiene una excelente resolución temporal que nos permitiría entender la dinámica y los patrones de la actividad electrofisiológica cerebral en esta población. Además, podría detectar déficits al comparar esta población de adultos con exceso de actividad theta en el 33 EEG con una población de adultos mayores con EEG normal. Por lo tanto, en este trabajo de investigación exploramos si los adultos mayores sanos que presentan riesgo electroencefalográfico de deterioro cognoscitivo (exceso de actividad theta en el EEG), muestran también deterioro del procesamiento inhibitorio al ser comparados con individuos de la misma edad cuyo EEG se encuentra dentro de límites normales. 5.1 Objetivo general Explorar si los adultos mayores sanos que presentan riesgo electroencefalográfico de deterioro cognoscitivo (exceso de actividad theta en el EEG), muestran una disminución del control inhibitorio en relación con individuos de la misma edad cuyo EEG se encuentra dentro de límites normales. El control inhibitorio es evaluado mediante PRE durante una tarea Stroop numérica. 5.2 Hipótesis En los adultos mayores sanos que presentan riesgo electroencefalográfico de deterioro cognoscitivo (exceso de actividad theta en su EEG) se observará lo siguiente: 5.2.1 Hipótesis en la amplitud del componente N500 Una amplitud menor del componente N500 (menos negativo) al ser comparado con adultos mayores sanos que presentan un EEG normal. 5.2.2 Hipótesis del efecto del componente N500 Un menor efecto N500 (Incongruente-Congruente) al ser comparado con adultos mayores sanos que presentan un EEG normal. 5.2.3 Hipótesis en el efecto Stroop Se observará un efecto Stroop mayor que en adultos mayores sanos con EEG Normal. 5.3. Participantes Se reclutaron cuarenta y cuatro adultos sanos diestros mayores de 60 años (26 mujeres) con un puntaje de 1 o 2 en la Escala de Deterioro Global (Reisberg et al., 1988, 34 2008), puntajes entre 90 y 109 en la escala de Inteligencia Wechsler para adultos (WAIS III; Wechsler, 2003), más de 9 años de escolaridad, un puntaje de 4 o menos en la escala AUDIT por abuso de alcohol (Babor, Higgins-Biddle, Saunders, & Monteiro, 2001), y más del 70% en el cuestionario Q-LES-Q de satisfacción con la vida (Endicott, Nee, Harrison, & Blumenthal, 1993) (Tabla 1). Ninguno de los participantes mostró evidencia de trastornos neurológicos o psiquiátricos; además, en el análisis de sangre clínico, los sujetos no presentaron signos de diabetes, anemia, hipercolesterolemia, hipertensión o enfermedades tiroideas clínicamente no controladas. Los participantes y dos testigos firmaron un consentimiento informado. Este proyecto fue aprobado por el Comité de Bioética del Instituto de Neurobiología de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Estos 44 sujetos se clasificaron en dos grupos de acuerdo con las características de su EEG: el grupo Theta-EEG, formado por los sujetos que presentan un exceso de actividad theta en al menos un electrodo al ser comparados con normas para su edad, y el grupo Normal-EEG, constituido por aquellos que tenían un EEG normal, tanto desde el punto de vista cualitativo como cuantitativo; sujetos con otras anomalías en el EEG no se incluyeron en la muestra. 5.4 Análisis cuantitativo y por inspección visual del EEG para la selección de la muestra Los análisis por inspección visual y cuantitativo fueron llevados a cabo por un neuro fisiólogo clínico. El análisis por inspección visual es importante ya que permite identificar artefactos tales como parpadeos, artefactos de pulso, motores, etc. Además, es útil para identificar la presencia de actividad paroxística. La identificación de artefactos es importante ya que de no hacerlo adecuadamente los análisis posteriores que se realicen y las inferencias que se realicen de estos serían incorrectos. 5.4.1 Análisis QEEG El EEG es un proceso aleatorio; lo cual significa que no es posible predecir su contenido de frecuencias ni su amplitud. Sin embargo, sus características estadísticas son relativamente uniformes en el tiempo, por lo tanto, se puede considerar un proceso aleatorio cuasi-estacionario. Esto permite aplicar la Transformada Rápida de Fourier (FFT, por sus 35 siglas en inglés) para “estimar” el espectro de potencias. Para realizar el análisis QEEG se siguen una serie de pasos que a continuación se describen. 5.4.1.1 Digitalización de la señal electroencefalográfica El primer paso para lograr la cuantificación del EEG es la digitalización de la señal electroencefalográfica, que consiste en tomar muestras de voltaje de las ondas del EEG a ciertos intervalos predefinidos y equidistantes de tiempo (periodo de muestreo), y asignarles sus valores numéricos (Lopes da Silva, 2011). De acuerdo con la Ley de Nyquist, el periodo de muestreo debe ser a lo sumo 1/2f, donde f es la frecuencia máxima que nos interesa analizar. Es importante mencionar que un menor período de muestreo implica una mayor exactitud en el registro del EEG, y, una mayor resolución del convertidor analógico digital permite un menor período de muestreo. Con base en estas muestras, es posible reconstruir el trazo original de la señal de EEG con bastante exactitud. Dada la naturaleza oscilatoria del EEG, la frecuencia es su principal descriptor. Por ello, a esta señal de EEG cuyo dominio es el tiempo deseamos transformarla en una señal en el dominio de la frecuencia. Para la transformación al dominio de la frecuencia se deben escoger segmentos del EEG que muestren las características especiales del registro en cuestión y que no tengan ningún artefacto; este proceso es conocido como "edición" del EEG. Estos segmentos seleccionados no son continuos en el tiempo; son segmentos cortos que se escogen en diferentes tiempos, ya que la aparición de los artefactos o las características especiales que nos interesan ocurren en forma azarosa (Lopes da Silva, 2011) 5.4.1.2 Análisis espectral El segundo paso para lograr la cuantificación del EEG es el análisis espectral. El análisis espectral es un método que transforma una serie de tiempo en un complejo de frecuencias (Blackman & Tukey, 1959; Blackman, R.B. & Tukey, J.W., 1958; Vaseghi, 2008). En general, todos los análisis de frecuencias descomponen una forma de onda compleja en una suma lineal de componentes de onda más elementales, en otras palabras, transforman una serie de tiempo en una señal en el dominio de la frecuencia. Existen 36 numerosos tipos de análisis de frecuencias, pero el más empleado es la Transformada Rápida de Fourier (Thatcher, 1998). Los datos numéricos obtenidos de la digitalización de la señal del EEG se someten a la FFT, que descompone la actividad electroencefalográfica en sus ondas componentes (series de ondas seno y coseno según las frecuencias requeridas), asignándole a cada frecuencia el cuadrado de la amplitud de la sinusoide que corresponde a esa frecuencia (Thatcher, 1998). La señal original del EEG puede ser reconstruida casi con precisión al sumar estas funciones seno y coseno. Al aplicar el operador Fourier a los datos del electroencefalograma se pierde la información de fase y sólo se obtienen los componentes de frecuencia por bandas (Lopes da Silva, 2011). Esta serie de datos relacionados con la frecuencia son valores de potencia. La gráfica que se obtiene de la potencia en función de la frecuencia se conoce como Espectro de Potencias (ver Figura3) Figura 3 Espectro de potencias. Gráfica que se obtiene de la potencia en función de la frecuencia. 5.4.1.3 Medidas de Potencia Absoluta y Potencia Relativa El análisis de frecuencias del EEG se puede hacer por banda estrecha (potencia correspondiente a cada frecuencia) o por banda ancha (bandas delimitadas por las frecuencias de los ritmos electroencefalográficos). Las medidas que usaremos en este proyecto son la Potencia Absoluta (PA) y la Potencia Relativa (PR). La PA en una banda se define como el área bajo la curva en esa banda, o sea, la cantidad de energía en un rango de frecuencia del EEG. Esta medida tiene una relación directa con la medida de la amplitud 37 del EEG original. La PR en una banda es el porcentaje que representa la PA de esa banda con respecto a la PA total. La suma de los valores de la PR en todas las bandas calculadas es 1 y equivale al 100% (Silva, 2011). 5.4.1.4 Comparación de la PA y la PR de un individuo con una base de datos normada Una vez realizado el análisis cuantitativo del EEG se procede a determinar que sujetos tienen un EEG normal y quienes no. En particular son de interés quienes tienen un exceso de PA theta al ser comparados con las normas, para ello se calcula el valor Z de la PA theta en cada electrodo. Para calcular la variable Z usando una base de datos normativa se utiliza la siguiente fórmula donde x es el valor de la PA theta en un electrodo particular de un sujeto específico, es la media de la PA theta en el mismo electrodo particular de los sujetos normales de la misma edad, y es la desviación estándar respecto a las normas para esta edad. Considerando una distribución Z de dos colas con una p<0.05, serán anormalmente altos los valores Z superiores a 1.96. 5.4.2 Equipo y procedimiento de registro y análisis QEEG de la muestra Con el fin de identificar que sujetos pertenecían al grupo Theta-EEG y al grupo Normal-EEG, se hizo un registro del EEG a cada participante. El EEG digital se realizó en estado de reposo con ojos cerrados, durante 15 minutos, utilizando una gorra elástica (ElectroCap™, International Inc., Eaton, Ohio) de 19 electrodos de estaño, colocados según el sistema internacional 10-20. Para la realización de estos registros se utilizó un sistema Medicid-IV (Medicid™, Neuronic Mexicana, SA; México), empleando como referencia los lóbulos de las orejas cortocircuitados. El EEG se digitalizó utilizando el sistema MEDICID IV (Neuronic A.C.) con una frecuencia de muestreo de 200 Hz, utilizando un filtro pasabanda de 0.5 a 50 Hz; la impedancia se mantuvo por debajo de 5 kΩ en cada uno de los electrodos. Para evaluar el EEG, se tuvieron en cuenta la inspección visual y los análisis QEEG realizados por un neurofisiólogo clínico. Fueron seleccionados 24 segmentos libres de artefactos de 2.56 s cada uno y el análisis QEEG se realizó fuera de línea, utilizando la Transformada rápida de Fourier. Las matrices de espectros cruzados (Cross-spectral) se calcularon cada 0,39 Hz, y se hizo una corrección 38 por la potencia geométrica (Hernández et al., 1994) para eliminar aproximadamente el 40% de la varianza entre sujetos. Se calcularon la PA y la PR en cada una de las cuatro bandas de frecuencia clásicas: delta (1.5-3.5 Hz), theta (3.6-7.5 Hz), alfa (7.6-12.5 Hz) y beta (12.6-19 Hz); estos rangos de frecuencia fueron los mismos que se usaron para la base de datos normativa (Valdés et al., 1990) proporcionada por el MEDICID IV. Se obtuvieron los valores Z de la PA y la PR, comparando los valores del sujeto con los valores de la base de datos normativa utilizando la fórmula previamente descrita. 5.5 Grupos El grupo con EEG normal estuvo formado por 22 participantes (13 son mujeres) con una edad promedio de (65.35 ± 5.18) años y el grupo Theta-EEG por 22 participantes (13 mujeres) con edad promedio de (67.96 ± 5.94) años y con valores de PA theta anormalmente altos (Z>1.96) en al menos un electrodo. Los grupos no difieren en edad, coeficiente de inteligencia (CI), número de años de educación, porcentaje en Q-LES-Q o en la escala AUDIT para abuso de sustancias (Babor et al., 2001). Los grupos solo difieren en términos de su EEG. La Tabla 1 muestra los valores t y p obtenidos mediante una prueba t de Student para muestras independientes usada para la comparación entre grupos. Tabla 1. Características de los grupos Grupo Promedio ± sd t (42) Valor p Edad (años) Normal 65.54 ± 5.21 -1.22 0.22 Theta 67.59 ± 5.81 CI (WAIS) Normal 103.8 ± 7.95 0.84 0.40 Theta 101.7 ± 8.50 Educación escolar (años) Normal 15.81 ± 5.13 0.36 0.71 Theta 15.31 ± 3.84 Q-LES-Q puntaje Normal 79.26 ± 8.04 0.35 0.72 Theta 78.21 ± 10.98 AUDIT puntaje Normal 2 ± 1.95 -0.16 0.87 Theta 2.09 ± 1.77 39 5.6 Tarea Stroop numérica Se les indicó a los sujetos que observarían en el centro de una pantalla (computadora de 17 pulgadas) una serie de palabras que denominan números (uno, dos, tres, cuatro). Durante la tarea debían determinar el número de palabras que aparecía en cada serie, e indicar dicho número presionando un dispositivo el cual tiene cuatro botones y se cuenta de izquierda a derecha, la respuesta es dada con los dedos pulgar de cada mano de la siguiente manera: se utiliza el dedo pulgar izquierdo para la aparición de una o dos palabras y el dedo pulgar derecho para la aparición de tres o cuatro palabras. El tiempo de duración de los estímulos fue de 500 ms, y el intervalo entre estímulos fue de 1500 ms. La condición incongruente era la de aquellos ensayos donde el número de palabras presentadas no correspondía con el significado de la palabra (p.e., tres veces escrita la palabra "cuatro"); la condición congruente era aquella en la cual el número de palabras presentadas y el significado de la palabra presentada coincidían (tres veces escrita la palabra "tres"). Un total de 120 estímulos incongruentes y 120 congruentes fueron presentados aleatoriamente. Se les explicaba a las personas que las palabras cambiarían rápidamente por lo que deberían contestar tan rápido como les fuera posible, pero sin sacrificar precisión por velocidad. Después de explicar el procedimiento nos asegurábamos de que la persona hubiera entendido las instrucciones haciendo una práctica de la prueba. 5.7 Adquisición y análisis de los PRE Se registró el EEG durante la realización de la tarea Stroop numérica en 32 electrodos Ag/AgCl montados sobre una gorra elástica (Electrocap), utilizando los amplificadores NeuroScan SynAmps (Compumedics NeuroScan) y el software Scan 4.5 (Compumedics NeuroScan). Los electrodos se referenciaron al lóbulo de la oreja derecha (A2) y se recogió la señal eléctrica del lóbulo de la oreja izquierda (A1) como un canal independiente. Los registros fueron re-referenciados fuera de línea para obtener el promedio de los lóbulos de las orejas. El EEG se digitalizó con una frecuencia de muestreo de 500 Hz utilizando un filtro pasabanda de 0.01 a 100 Hz. La impedancia se mantuvo por debajo de 5 kΩ en todos los electrodos. El electrooculograma se registró usando un electrodo supraorbital y un electrodo colocado en el canto externo del ojo izquierdo. 40 Una vez obtenido el registro del EEG durante tarea, se seleccionaron fuera de línea épocas de 1500 ms para cada ensayo; éstas constaban de 200 ms de pre-estímulo y 1300 ms de intervalo post-estímulo. Se aplicó un algoritmo de corrección del movimiento ocular para eliminar los parpadeos y los artefactos verticales de movimiento ocular. Se hizo un filtrado pasabaja de 50 Hz y 6 dB de pendiente con el fin de filtrar la actividad muscular. Se realizó una corrección de línea base usando la ventana de tiempo del pre-estímulo de 200 ms y se realizó una corrección de tendencia lineal en toda la época. Las épocas con cambios de voltaje que excedían ± 80 µV fueron automáticamente rechazadas del promedio final. Las épocas fueron inspeccionadas visualmente y aquellas con artefactos también fueron rechazadas. Para obtener los PRE, uno por condición, se promediaron por separado todos los segmentos seleccionados de cada una de las condiciones. El promedio de las épocas por cada sujeto y cada tipo de estímulo incluyeron sólo los ensayos de las respuestas correctas. Se verificó que el número de segmentos las condiciones fueran similares; si no lo era, se ajustaba de manera aleatoria al número menor. De este modo, se obtuvieron para cada sujeto dos PRE en cada derivación: uno para la condición congruente y otro para la condición incongruente. En adición se obtuvo el Gran Promedio de cada condición en cada uno de los grupos, resultando en 4 señales promediadas: Grupo Theta-EEG condición congruente, Grupo Theta-EEG condición incongruente, Grupo Normal-EEG condición congruente y Grupo Normal-EEG condición incongruente. Los grandes promedios pueden verse en la Figura 4 5.8 Análisis estadístico 5.8.1 Análisis conductuales de los PRE Para el análisis de los tiempos de reacción y porcentaje de respuestas correctas se realizaron ANOVAs de dos vías (dos factores) mixtos. El factor entre-sujetos fue grupo (Normal-EEG y Theta-EEG) y el factor intra-sujeto fue condición (congruente e incongruente). Los porcentajes de respuestas correctas se transformaron usando la función {ARCSINE [Square Root (percentage / 100)]} para asegurar la distribución normal de los datos (McDonald, 2009). Las pruebas post hoc de diferencia significativa honesta (HSD) de 41 Tukey se realizaron para comparaciones múltiples. 5.8.2 Análisis de amplitud de los PRE La inspección visual de los grandes promedios del ERP (Figura 4) mostró un pico de aproximadamente 250 ms en las regiones frontales para ambos grupos; una onda cerebral asociada con la condición congruente era más pequeña (es decir, menos negativa) que las asociadas con la condición incongruente; dicha deflexión negativa se denominará componente N200. Esta onda fue seguida por una desviación positiva que comenzó aproximadamente a los 300 ms después del estímulo y duró unos 200 ms, mostrando amplitudes mayores para la condición congruente que para la incongruente; de acuerdo con su apariencia en el gran promedio de los PRE, se consideró un componente P300. La siguiente onda importante observada en el gran promedio de los PRE fue un pico negativo entre 500 y 700 ms, que se observó principalmente en el grupo Normal-EEG; éste fue designado como el componente N500 (ver Figura 4). El último pico observado en el gran promedio de los PRE, una positividad posterior, fue una desviación positiva que comenzó alrededor de 850 ms y duró alrededor de 300 ms. La amplitud media se analizó estadísticamente; se calculó como el promedio de los voltajes dentro de los intervalos de 150-300 ms, 300-500 ms, 500-700 ms y 850-1150 ms según la literatura (West & Alain, 2000; West et al., 2012). La diferencia de onda se calculó restando congruente de la condición incongruente y se muestra en la Figura 5. La onda diferencia fue calculada restando congruente de incongruente. Se realizaron cuatro ANOVA mixtos de 4 vías (4 factores) de forma independiente en los datos de amplitud media, uno por cada componente de PRE. El grupo [Normal-EEG y Theta-EEG] se incluyó como el factor entre-sujetos. Los factores intrasujetos fueron: a) Condición [Congruente e Incongruente], b) Coronal [Frontal (F7, F3, Fz, F4 y F8), Fronto- central (FT7, FC3, FCz, FC4 y FT8), Central ( T3, C3, Cz, C4 y T4), Central-Parietal (TP7, CP3, CPz, CP4 y TP8), y Parietal (T5, P3, Pz, P4 y T6)], y c) Sagital [Izquierda (F7, FT7, T3, TP7 y T5), Medial-izquierda (F3, FC3, C3, CP3 y P3), Medial (Fz, FCz, Cz, CPz y Pz), Medial-derecha (F4, FC4, C4, CP4 y P4 ) y Derecha (F8, FT8, T4, TP8 y T6)]. La corrección de Huynh-Feldt se aplicó de acuerdo con los grados de libertad, y sólo a los análisis con más de un grado de libertad en el numerador. Los grados de libertad se 42 informaron sin corregir, pero se incluyó el valor épsilon. Sólo se reportan las diferencias que involucraron el efecto principal de Grupo y cualquier interacción de Grupo por Condición. Las pruebas post hoc de HSD de Tukey se realizaron por comparaciones múltiples. Los mismos análisis fueron realizados cuando se utilizó la referencia promedio. El análisis de la “referencia promedio” se efectuó para verificar que los potenciales obtenidos utilizando la referencia A1A2 no se vean afectados por la conducción del volumen. No se encontraron diferencias entre los potenciales obtenidos utilizando la referencia promedio con los potenciales obtenidos utilizando la referencia A1A2. Además, tomando en cuenta que el promedio global de un número limitado de canales puede no ser una buena estimación de la conducción del volumen, sólo presentamos los resultados cuando se utilizó la referencia A1A2. CAPITULO 6: RESULTADOS 6.1 Resultados conductuales de los PRE En la Tabla 2 se muestran el promedio de los tiempos de reacción (TR) y el porcentaje de respuestas correctas para las condiciones congruente e incongruente de los dos grupos. Se observa que en ambos grupos los TR son mayores en la condición incongruente que en la congruente. Además, el porcentaje de respuestas correctas es menor en ambos grupos en la condición incongruente. El hecho que los TR sean mayores en la condición incongruente y, que se cometan más errores que la condición congruente en ambos grupos, es una evidencia que los dos grupos muestran efecto Stroop (interferencia cognoscitiva). Por otro lado, también podemos observar que los TR del grupo Normal-EEG son mayores que el grupo Theta-EEG en la condición incongruente, no obstante, el grupo con EEG normal cometió menos errores. 43 Tabla 2. Promedio y desviación estándar (ds) de los tiempos de reacción y porcentaje de respuestas correctas. Grupo N Estímulo Tiempos de reacción (Mean ± ds) % Respuestas correctas (Mean ± ds) Normal- EEG 22 Incongruente 721.80 ± 53.83 79.05 ± 12.05 Congruente 652.88 ± 52.61 85.94 ± 8.69 Theta-EEG 22 Incongruente 702.12 ± 72.60 77.72 ± 13.07 Congruente 649.62 ± 65.25 86.17 ± 9.37 Aunque al analizar diferencias en los TR no fue significativo el efecto principal de Grupo (F <1), hubo una interacción significativa de Grupo x Condición (F(1,42)=5.408, p=0.025, ƞ2p=0.114). Las pruebas de comparación post hoc mostraron un mayor efecto Stroop (es decir, un TR mayor en la condición incongruente que en la condición congruente) para el grupo Normal-EEG (diferencia media (DM) = 68.92, p<0.001) que para el grupo Theta-EEG (DM=52.5, p<0.001). El ANOVA de dos vías para el porcentaje de respuestas correctas (transformado) no mostró diferencias significativas entre los grupos (efecto principal del grupo (F<1) ni una interacción significativa Grupo x Condición (F<1). Cuando la variabilidad en los TR fue analizada no se encontró un efecto principal de Grupo significativo (F<1) ni de Condición [F(1,42)=2.6, p=0.11, ƞ2p=0.06] y no hubo interacción significativa de Grupo x Condición (F<1). 6.2 Resultados electrofisiológicos de los PRE Cuando la re-referenciación promedio común fue usada, los resultados más críticos se mantuvieron sin cambios: no se encontraron diferencias en N200, el efecto P300 fue robusto en ambos grupos, y en el grupo Normal-EEG se observó un gran efecto N500 mientras que en el grupo Theta-EEG este efecto estuvo ausente. Por lo tanto, creemos, en términos generales, que nuestros resultados casi no se ven afectados por la conducción del volumen. Tomando en cuenta que el promedio global de un número limitado de canales puede no ser una buena estimación de la conducción del volumen, sólo presentamos los resultados cuando se utilizó la referencia A1A2. 44 6.2.1 N200 (150-300 ms) No se observó ningún efecto principal significativo de Grupo en este intervalo de tiempo (F(1,42)=2.197, p=0.146, ƞ2p=0.05), la interacción Grupo x Condición tampoco fue significativa (F<1) (ver Figura 4). Cuando se incluyó el factor de topografía, no se encontraron diferencias estadísticas significativas (la interacción Grupo x Condición x coronal: F<1; la interacción Grupo x Condición x sagital: F<1). La interacción Grupo x Condición x Coronal x Sagital tampoco fue significativa (F(16,672)=2.156, p=0.074, ɛ=0.257, ƞ 2p=0.049) (ver Figura 6). 6.2.2 P300 (300-500 ms) El análisis de la amplitud en esta ventana de tiempo mostró un efecto principal significativo de Grupo (F(1,42)=7.163, p=0.011, ƞ2p=0.584), siendo la amplitud para el grupo Theta-EEG (Mean = 4.287 µV) mayor que el observado para el grupo de EEG normal (media=2.07 µV) (ver figura 4). No hubo diferencias significativas en la interacción Grupo x Condición (F<1), ni en la interacción Grupo x Condición x Coronal (F<1) o en la interacción Grupo x Condición x Sagital (F<1). Sin embargo, hubo una interacción significativa Grupo x Condición x Coronal x Sagital (F(16,672)=3.054, p=0.014, ɛ=0.28, ƞ 2p=0.068). Las comparaciones post-hoc mostraron que para la mayoría de los electrodos el efecto fue significativo en ambos grupos. En el grupo Normal-EEG se observaron diferencias significativas entre las condiciones en todos los electrodos (p <0.05), excepto en F7 (p=0.099), T4 (p=0.107) y TP8 (p=0.086), mientras que en el grupo Theta-EEG se observaron diferencias significativas en todos los electrodos (p<0.05), excepto en F8 (p=0.317) y TP7 (p=0.085) (ver Figura 4 y tabla 3). Los mapas topográficos muestran que la amplitud en la condición congruente fue mayor que la amplitud en la condición incongruente para ambos grupos en la mayoría de las localizaciones (Figura 6). 45 Figura 4. Grandes promedios de los PRE para las 2 condiciones experimentales (congruente e incongruente) en cada grupo (Normal-EEG y Theta-EEG). Los sombreados de colores indican diferencias significativas entre las condiciones en algún grupo (verde para P300 y gris para N500). La amplitud positiva se representa hacia arriba. Las líneas rojas representan los Grandes Promedios del grupo Normal-EEG y las azules, los del grupo Theta-EEG. Las líneas sólidas y punteadas representan las condiciones congruente e incongruente, respectivamente. 46 Table 3. P300 (300-500 ms) Comparaciones post hoc de la interacción Grupo x Condición x Coronal x Sagital Coronal Sagital Electrodo Normal-EEG Theta-EEG (MD) (MD) Frontal Izquierdo F7 0.864 1.317* Izquierdo-medial F3 1.985*** 1.977*** Medial Fz 2.756*** 1.886** Derecho-medial F4 2.016*** 1.487* Derecho F8 1.42* 0.611 Fronto- central Izquierdo FT7 1.013** 0.99* Izquierdo-medial FC3 2.146*** 1.887** Medial FCz 2.702*** 1.986** Derecho-medial FC4 2.012*** 1.574** Derecho FT8 1.029* 1.383** Central Izquierdo T3 1.076* 0.88* Izquierdo-medial C3 2.103*** 1.867*** Medial Cz 2.491*** 1.848** Derecho-medial C4 2.058*** 1.444* Derecho T4 0.842 1.247* Centro- parietal Izquierdo TP7 1.295** 0.704 Izquierdo-medial CP3 2.069*** 1.791*** Medial CPz 2.108*** 1.838*** Derecho-medial CP4 1.941*** 1.579** Derecho TP8 0.77 1.095* Parietal Izquierdo T5 1.419*** 0.976** Izquierdo-medial P3 1.901*** 1.598*** Medial Pz 2.077*** 1.752** Derecho-medial P4 1.804*** 1.647*** Derecho T6 1.059* 1.303** 47 *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001 MD: Diferencia de las Medias 6.2.3 N500 (500-700 ms) En esta ventana de tiempo, la amplitud de la onda negativa mostró un efecto principal significativo de Grupo (F(1,42)=8.038, p=0.007, ƞ2p=0.161); la amplitud fue significativamente mayor en el grupo con EEG normal que en el grupo Theta-EEG en ambas condiciones (ver figura 4 y 6). Hubo una interacción significativa Grupo x Condición (F(1,42)=4.974, p=0.031, ɛ=1.0, ƞ2p=0.106); el grupo Normal-EEG mostró un efecto significativo (DM(incongruente- congruente)= -1,772 µV, p <0.001) que no se observó en el grupo Theta-EEG (DM= -0.277 µV, p=0.563) (ver Figura 5). El grupo y la condición no interactuaron significativamente con el factor de distribución coronal (F(4,168)=1.27, p=0.285, ɛ=0.457, ƞ2p=0.0129), pero sí con el factor Sagital (F(4,168)=4.859, p=0.01, ɛ=0.492, ƞ2p=0.104). El grupo Normal-EEG mostró un efecto de interferencia significativo en los 5 niveles Sagitales: Izquierdo (DM= -1,094 µV, p=0.017), Medial-izquierdo (DM= -1.984 µV, p=0.001), Medial (DM= -2,552 µV, p<0.001), Derecha-medial (DM= -2.067 µV, p<0.001), y Derecha (DM= -1.162 µV, p=0.012); en contraste, el grupo Theta-EEG no mostró un efecto de interferencia significativo en ningún área sagital. Se observó un patrón similar para la interacción significativa Grupo x Condición x Coronal x Sagital (F(16,672)=3.277, p=0.008, ɛ=0.301, ƞ 2p=0.072). La Tabla 4 muestra que las comparaciones post hoc entre las condiciones para el componente N500, a través de los electrodos sobre el cuero cabelludo (Figura 4), fueron significativas para la mayoría de las localizaciones del grupo Normal-EEG, mientras que para el grupo Theta-EEG no hubo diferencias significativas en ningún electrodo. Los mapas topográficos (Figura 6) muestran también este efecto N500 (amplitud de condición incongruente mayor que la amplitud de la condición congruente) en casi todos los electrodos sobre el cuero cabelludo en el grupo EEG normal, mientras que el grupo Theta- EEG no muestra un efecto significativo N500 en algún electrodo. 48 Figura 5. Ondas diferencia (Incongruente-Congruente) sobre electrodos de la línea media para los grupos Normal-EEG (rojo) y Theta-EEG (azul). Las zonas sombreadas en color indican diferencias significativas entre los grupos (verde para P300 y gris para N500). 49 Tabla 4. N500 (500-700 ms) Comparaciones post hoc de la interacción Grupo x Condición x Coronal x Sagital. Coronal Sagital Electrodo Normal-EEG Theta-EEG (DM) (DM) Frontal Izquierdo F7 -0.48 -0.42 Izquierdo-medial F3 -1.26 * 0.20 Medial Fz -1.86 ** 0.03 Derecho-medial F4 -1.62 ** 0.28 Derecho F8 -0.99 0.57 Fronto-central Izquierdo FT7 -0.94 -0.35 Izquierdo-medial FC3 -1.85 ** -0.26 Medial FCz -2.59 *** -0.30 Derecho-medial FC4 -1.89 ** -0.10 Derecho FT8 -1.03 * -0.65 Central Izquierdo T3 -1.08 * -0.32 Izquierdo-medial C3 -2.34 *** -0.45 Medial Cz -3.03 *** -0.50 Derecho-medial C4 -2.97 *** -0.29 Derecho T4 -1.15 * -0.64 Centro-parietal Izquierdo TP7 -1.40 *** -0.09 Izquierdo-medial CP3 -2.40 *** -0.42 Medial CPz -2.74 *** -0.54 Derecho-medial CP4 -2.35 *** -0.39 Derecho TP8 -1.23 ** -0.41 Parietal Izquierdo T5 -1.57 ** -0.25 Izquierdo-medial P3 -2.07 *** -0.21 Medial Pz -2.54 *** -0.28 Derecho-medial P4 -2.01 *** -0.21 Derecho T6 -1.43 ** -0.44 *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001 DM: Diferencia de las Medias 50 Figura 6. Mapas de amplitud y mapas de onda diferencia en ambos grupos en las tres ventanas de tiempo analizadas. Nótese en los mapas de onda diferencia (Incongruente-Congruente) que: a) no hay efecto N200 en ningún grupo, b) El efecto P300 fue generalizado en ambos grupos, y c) el efecto N500 fue generalizado en el grupo Normal-EEG mientras que en el grupo Theta-EEG no hubo efecto N500. CAPITULO 7: DISCUSIÓN El objetivo de este estudio fue explorar el proceso cognitivo del control inhibitorio de adultos mayores sanos con riesgo electroencefalográfico de deterioro cognitivo (es decir, exceso de actividad theta en su EEG). Para ello se obtuvieron los PRE durante la realización de una tarea de Stroop numérica y se consideró un grupo control de adultos mayores sanos con EEG normal. Esperábamos encontrar que los adultos con exceso de actividad theta mostrarían un mayor detrimento del control inhibitorio con respecto a los adultos mayores sanos de la misma edad con un EEG normal. Por lo que los adultos mayores con exceso de actividad theta en su EEG mostrarían un mayor efecto Stroop (en 51 medidas de comportamiento, es decir, mayores tiempos de respuesta en la condición incongruente), una amplitud de N500 más pequeña y un efecto N500 menor (la resta de la amplitud incongruente-congruente de los PRE). 7.1 Evidencia conductual Teniendo en cuenta que todos nuestros sujetos estaban físicamente sanos y sin signos de deterioro cognoscitivo, y que la única diferencia entre los grupos era su actividad en el registro del EEG (exceso de theta o normal), uno podría esperar que: a) ambos grupos mostraran el efecto Stroop y b) el procesamiento cognoscitivo fuera igual en los dos grupos o, si fuera diferente, que hubiera ventajas para el grupo con EEG normal; es decir, un mayor efecto Stroop en el grupo Theta-EEG. Nuestros resultados confirman la primera suposición: ambos grupos mostraron un efecto Stroop a nivel conductual (ver tabla 2). Sin embargo, en contraste con la hipótesis de que los individuos con riesgo de deterioro cognoscitivo presentarían un mayor efecto Stroop (mayores RT en incongruencia que en los ensayos congruentes como efecto de la interferencia), nuestros resultados mostraron un efecto Stroop significativamente mayor en el grupo con EEG normal que en el grupo Theta-EEG. Este resultado no está de acuerdo con los resultados obtenidos por otros autores (Spieler et al., 1996; Zurrón et al., 2014), quienes informan incrementos en el efecto Stroop como consecuencia del envejecimiento y los han explicado como una disminución en el capacidad de los adultos mayores para inhibir la información de la palabra competidora en ensayos incongruentes. Sin embargo, es importante mencionar que en este trabajo de investigación los dos grupos son de adultos mayores, a diferencia de los mencionados con anterioridad de Spieler et al. (1996) y Zurrón et al. (2014), los cuales incluyen una población de adultos jóvenes por lo que ellos estudian el envejecimiento y este es un estudio en la vejez. Sin embargo, hemos considerado adecuado establecer una analogía entre nuestros participantes sin riesgo y con riesgo, respecto a los participantes de estos autores, jóvenes y mayores. Sorprendentemente, el grupo Theta-EEG tenía TR menores que el grupo de EEG normal, lo cual fue más evidente en la condición incongruente, aunque no se alcanzó un nivel significativo. El grupo normal fue más lento, pero tuvo mayor porcentaje de respuestas correctas que el grupo Theta-EEG, aunque tampoco se alcanzó un nivel significativo; sin 52 embargo, es un hecho que debe tenerse en cuenta para la discusión posterior (Tabla 2). Es importante considerar que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en términos del número de respuestas correctas. Este hecho y los altos porcentajes de respuestas correctas sugieren que ambos grupos tuvieron un buen desempeño en la tarea. Otro hecho que debe considerarse son las varianzas más grandes observadas en los TR del grupo Theta-EEG que los observados en el grupo con EEG normal, lo cual indica la homogeneidad en los TR en el grupo con EEG normal y la heterogeneidad de los TR del grupo Theta-EEG (ver tabla 2). Esta heterogeneidad en los TR del grupo Theta-EEG (con riesgo de deterioro cognoscitivo) “podría” estar indicando la “posibilidad” de encontrar al menos dos poblaciones inmersas en este grupo que presentan conductas diferentes en los TR. Es importante señalar que si al menos en un electrodo existía exceso de actividad theta se seleccionaba a la persona, no obstante, hubo personas que presentaban exceso de actividad theta en varios electrodos, además, de que la localización de los electrodos entre las personas fue diversa y que el grado de exceso de actividad theta (Z>1.96) no fue el mismo. Lo dicho con anterioridad podría ser una limitante de este estudio, ya que no se tenía una muestra suficientemente grande de personas con riesgo de deterioro cognoscitivo para poder hacer un análisis que tomara en cuenta la cantidad de electrodos con exceso de actividad theta o la localización topográfica. Por otro lado, cabe mencionar que en el estudio de Prichep et al. (2006) el grupo con exceso de actividad theta en el EEG, siete años después del registro del EEG era un grupo heterogéneo pues el 45.45% tenía un GDS= 3 y el 15.92% tenía un GDS≥ 4; sin embargo, nuestra población tiene un GDS= 1 o 2 y habría que esperar al menos 7 años para ver si esta población se manifiesta como heterogénea. Además, no sabemos con exactitud cuándo inicio la alteración electrofisiológica (exceso de actividad theta) en las personas con riesgo de deterioro cognoscitivo. 7.2 Evidencia de los PRE En los PRE se manifestaron efectos de varios componentes, entendidos estos efectos como la magnitud resultante de restar la amplitud del PRE asociado al estímulo 53 incongruente menos la amplitud del estímulo congruente. Estos efectos se observaron en varias ventanas de tiempo que están vinculadas a diferentes etapas de procesamiento en la tarea Stroop. A continuación, se analizan específicamente para cada ventana de tiempo las diferencias entre grupos respecto a tales efectos. 7.2.1 N200 (150-300 ms) Las diferencias de amplitud entre las condiciones que se han reportado en esta ventana, se han relacionado con una respuesta cerebral al conflicto no perceptual que se ha descrito en las tareas de flancos (Van Veen & Carter, 2002); sin embargo, en las tareas Stroop no hay pruebas claras de este efecto (West & Alain, 2000). En nuestra tarea Stroop numérica no esperábamos encontrar diferencias entre las condiciones, lo cual fue confirmado por nuestros resultados y sugiere que ambos grupos pueden estar reflejando un estado atencional similar (Patel & Azzam, 2005). 7.2.2 P300 (300-500 ms) Aunque algunos autores excluyen las diferencias en el componente P300 como respuesta cerebral relacionada con el conflicto (Larson, Clayson, & Clawson, 2014), es difícil separarlo en nuestro estudio debido a la respuesta robusta observada en ambos grupos en la tarea Stroop numérica. En esta ventana de tiempo se ha encontrado que la amplitud es sensible a la categorización de palabras como congruentes o incongruentes (Zurrón et al., 2009). Nuestros resultados mostraron que la amplitud de las deflexiones del grupo Theta-EEG fue mayor que las mostradas por el grupo Normal-EEG para ambas condiciones, lo que podría interpretarse como un mayor uso de los recursos disponibles dedicados al proceso de categorización de palabras en el grupo Theta-EEG (ver figura 4). Por otra parte, no obstante que la amplitud P300 fue significativamente mayor en el grupo Theta-EEG que en el grupo EEG-Normal en ambas condiciones de estímulo, el efecto P300 es menor que la del grupo con EEG normal (ver tabla 3). Este resultado sugiere que los participantes en el grupo Theta-EEG usaron más recursos neurobiológicos para categorizar las palabras como congruentes o incongruentes, pero establecieron diferencias electrofisiológicas menores entre las condiciones incongruente y congruente. Estudios previos han mostrado que en los adultos mayores la amplitud de P300 es 54 menor en comparación con los participantes más jóvenes (Zurrón et al., 2014). En este estudio se esperaba que la amplitud de la P300 fuera mayor en los sujetos con EEG normal, no obstante, se observó lo contrario. En términos de la distribución topográfica del componente P300 (Figura 6), se observó una distribución "frontalizada" de la amplitud en ambos grupos al igual que lo observado por Zurrón et al. (2009; 2014) donde la amplitud de la P300 era máxima en las ubicaciones frontales en los participantes mayores y que en los participantes jóvenes era máxima en las ubicaciones parietales. Sin embargo, Zurrón et al. (2014) no encontraron el efecto P300 en su grupo de ancianos, y nosotros lo hicimos en ambos grupos de personas mayores, aunque el patrón de efectos fue un tanto diferente para cada grupo. También se observó una distribución más "frontalizada" de la amplitud en sujetos con riesgo electroencefalográfico de deterioro cognitivo que en adultos mayores con EEG normal en ambas condiciones del estímulo. Este hallazgo podría ser consecuencia de algún fenómeno compensatorio. Cabeza et al. (2002), usando PET, estudiaron las diferencias entre dos grupos de adultos mayores, uno de buen rendimiento y otro de pobre rendimiento en dos tareas de memoria; encontraron que el patrón de activación de los último era más similar al de los jóvenes. Este hecho se ha interpretado como una necesidad de desarrollar mecanismos compensatorios durante el envejecimiento para poder tener un mejor rendimiento. Dado que la P300 está "frontalizada" en los adultos mayores, su amplitud se reduce en las regiones parietales (Ila & Polich, 1999), lo que es consistente con la hipótesis del ajuste posterior-anterior en el envejecimiento (PASA) (Davis et al., 2008). Estos hallazgos son relevantes para este estudio, dado que algunos estudios han sugerido que los procesos cognoscitivos respaldados por la corteza frontal son particularmente vulnerables a los efectos del envejecimiento (Samson & Barnes, 2013; Yuan & Raz, 2014). 7.2.3 N500 (500-700 ms) En contraste con lo que se observó en la ventana de tiempo previamente discutida, las deflexiones de la N500 tuvieron más amplitud en el grupo con EEG normal que en el grupo Theta-EEG para las dos condiciones (ver figura 4). El efecto observado entre 500 y 55 700 ms se corresponde con el comienzo de los mecanismos implicados en los procesos inhibitorios para resolver el conflicto cuando esto existe (Chen, Bailey, Tiernan, & West, 2011; West & Alain, 2000). Por lo tanto, el grupo Normal-EEG probablemente asigna más recursos (lo cual se ve reflejado en una mayor amplitud) para inhibir la interferencia que el proceso semántico produjo sobre el conteo. Otro hallazgo importante observado en el intervalo de tiempo de 500-700 ms fue la presencia de un efecto N500 en casi todas las localizaciones (electrodos) del grupo EEG normal, a diferencia de la carencia de un efecto N500 en el grupo Theta-EEG. Este efecto N500 se ha asociado con la inhibición de la información semántica en ensayos incongruentes en la tarea Stroop (Coderre, Conklin, & van Heuven, 2011; Liotti, Woldorff, Perez, & Mayberg, 2000; Mager et al., 2007; Rebai et al., 1997; Tillman & Wiens, 2011; West, 2004; West & Alain, 1999, 2000; West et al., 2005). Por otro lado, el efecto N500 que observamos tuvo una distribución más amplia que la observada en muchos estudios previos, donde el efecto N500 se localizó en las regiones centro-parietales (Mager et al., 2007; Rebai et al., 1997; West, 2003, 2004, West & Alain, 1999, 2000; West et al., 2005). Esta diferente topografía del efecto N500, que se generalizó en personas mayores con un EEG normal, probablemente refleja la participación de otras áreas del cerebro en el procesamiento de inhibición, con la finalidad de reclutar más recursos para responder correctamente. 7.3 Visión de conjunto En las primeras etapas de procesamiento en la tarea Stroop numérica, no hay diferencias electrofisiológicas significativas entre los grupos, ya que ambos grupos parecían reclutar la misma cantidad de recursos para el procesamiento de la atención. Las diferencias inician con procesos más complejos y exigentes, como el proceso de categorización (congruentes o incongruentes). Los adultos mayores con riesgo de deterioro cognoscitivo probablemente necesitan más recursos para categorizar las palabras como congruentes o incongruentes, no obstante, no realizaron el proceso de categorización tan bien como los adultos mayores sin ningún riesgo. Este hallazgo fue respaldado por el resultado más inesperado del presente estudio: la falta de un efecto N500 en el grupo Theta-EEG, mientras que el grupo con EEG normal 56 exhibió un robusto efecto N500 distribuido por todo el cuero cabelludo. El componente N500 en las tareas Stroop se ha relacionado como una respuesta debida al proceso de interferencia cognoscitiva que ocurre en estímulos incongruentes (Chen et al., 2011; West & Alain, 2000). Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que los sujetos en el grupo de EEG normal detectaron el conflicto entre la lectura y el conteo e inhibieron la lectura para dar respuestas correctas, lo cual se espera en una tarea de Stroop; sin embargo, en el grupo Theta-EEG, el conflicto entre leer y contar probablemente no fue detectado adecuadamente. Asumiendo que esto es lo que se espera en una tarea Stroop estos sujetos no debieron haber contestado correctamente y sin embargo lo hicieron. Una posible explicación para este sorprendente hallazgo no descrito previamente en la literatura, es que los sujetos en el grupo Theta-EEG suprimieron algunas operaciones cognitivas en una estrategia de economía de estadios (D. C. Park et al., 1996); o, posiblemente había deterioro del patrón de los movimientos oculares durante la lectura como una consecuencia de la atrofia orbitofrontal observada durante el envejecimiento (Rayner, Reichle, Stroud, Williams, & Pollatsek, 2006); o probablemente pudieron haber fallado en la ruta directa de la lectura (Federmeier, Kutas, & Schul, 2010; Wlotko, Federmeier, & Kutas, 2012). Algunos de estos tres factores o combinación de ellos pudieron llevar a un procesamiento anormal de la lectura y es razonable asumir que, si estos factores están relacionados al envejecimiento, estarían más pronunciados en el grupo de adultos mayores que tienen riesgo de deterioro cognoscitivo. La carencia de un efecto N500 en el grupo Theta-EEG y dado que los sujetos respondieron correctamente nos lleva a pensar que probablemente ellos no tenían que inhibir del todo el significado de la palabra, y esto es posible, si ellos fallaron en un proceso previo como el acceso semántico; de esta forma es aún posible explicar porque sus respuestas fueron más rápidas. Para asegurar que hay un déficit en el procesamiento semántico en estos individuos y hacer más confiable la hipótesis del porque ellos no muestran un efecto N500, sería necesario llevar a cabo un estudio de PRE durante la ejecución de una tarea que involucre priming semántico. Otro posible mecanismo que podría explicar la carencia de conflicto entre leer y contar es que fuera más severa la reducción en la velocidad del procesamiento en el grupo 57 con Theta-EEG y, como una consecuencia, los sujetos no tuvieron tiempo de leer las palabras en los 500 ms permitidos para hacerlo [la disminución más pronunciada en la velocidad de procesamiento es una característica del envejecimiento (Baltes & Lindenberger, 1997; Salthouse, 1996, 2000; Verhaeghen, Steitz, Sliwinski, & Cerella, 2003)]. Por otra parte, esta carencia de conflicto probablemente no ocurrió de forma generalizada debido a que en el grupo Theta-EEG se observó también un efecto Stroop, aunque fue menor posiblemente ocurrió solo en algunos sujetos y en algunos ensayos, lo cual es soportado por las varianzas más grandes observadas en las respuestas conductuales del grupo Theta-EEG. Todos estos hallazgos indican que los sujetos con exceso de actividad theta muestran un peculiar patrón de los PRE que se puede observar en múltiples sistemas del nivel neurocognitivo antes de que se observe cualquier signo clínico de deterioro cognoscitivo, lo que respalda la idea de que el envejecimiento no es un proceso homogéneo. Por lo tanto, probablemente haya varios subgrupos anidados dentro de la población anciana "sana". Este estudio es el primero en exhibir claramente un déficit cognitivo preclínico en sujetos sanos de edad avanzada con un exceso de actividad theta en su EEG. CONCLUSIÓN Hasta el presente estudio nadie había explorado profundamente si los adultos mayores sanos con exceso de actividad theta tenían alguna alteración cognoscitiva, más allá del proceso natural del envejecimiento sano. Esta investigación es la primera que claramente muestra que a nivel electrofisiológico existe un déficit cognitivo preclínico en sujetos mayores sanos con un exceso de actividad theta en su EEG. Esta investigación enfatiza la necesidad de crear mecanismos de prevención y terapias alternativas en esta población de adultos mayores con exceso de actividad theta. Por otra parte, quedan preguntas por responder y futuras investigaciones podrán dar respuestas más precisas; por ejemplo, asegurarnos que hay un déficit en el procesamiento semántico en estos individuos y hacer más confiable la hipótesis del porque ellos no muestran un efecto N500. 58 Hoy día, terapias como la Neurorretroalimentación y la Biorretroalimentación son una alternativa y podrían usarse conjuntamente para disminuir el exceso de actividad theta en esta población. BIBLIOGRAFÍA Alain, C., & Woods, D. L. (1999). 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Sánchez-Moguel, Graciela C. Alatorre-Cruz, Juan Silva Pereyra, Sofía González Salinas, Javier Sánchez-López, Gloria Adelina Otero Ojeda, Thalía Fernández (2018). “Two Different Populations within Healthy Elderly: Lack of Conflict detection in those at Risk of Cognitive Decline”. https://doi.org/10.3389/fnhum.2017.00658 Javier Sanchez-Lopez, Thalía Fernández, Juan Silva-Pereyra, Graciela C Alatorre-Cruz, Susana A Castro-Chavira, Mauricio González-López, Sergio M. Sánchez-Moguel (2018). “High Levels of Incidental Physical Activity are Positively Associated with Cognition and EEG Activity in Aging”. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0191561 González-Salinas Sofía, Sánchez-Moguel Sergio Manuel, Govea Álvarez Paulina (2018). “Intervenciones efectivas para reducir los efectos del estrés”. TEPEXI Vol. 5 Núm. 9. https://doi.org/10.29057/estr.v5i9 Sergio M. Sánchez Moguel, Jesús Cisneros Herrera y Sofía González-Salinas (2018). “La necesidad de entendernos impulsa el estudio de conductas como el sueño, el consumo de leche y la sexualidad”. Boletín Científico de la Escuela Superior de Atotonilco de Tula. 5(10). DOI: https://doi.org/10.29057/esat.v5i10.3275 Guzmán-Díaz, G, Cisneros-Herrera Jesús y Sánchez-Moguel, Sergio M (2018). “¿Es la psicología una ciencia? Opinión de los alumnos de segundo semestre de la carrera de Psicología de la Escuela Superior de Atotonilco de Tula de la Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo-UAEH”. Boletín Científico de la Escuela Superior de Atotonilco de 79 Tula. 5(10). DOI: https://doi.org/10.29057/esat.v5i10.3281 ARTÍCULOS ENVIADOS: Ramírez Jiménez Nelida, Sánchez Moguel Sergio Manuel y González Salinas Sofía. “Secuelas de una infancia adversa: una huella llamada epigénesis”. Revista Digital Universitaria (en revisión). Sofía González Salinas, Laura Mejía García, Sergio Manuel Sánchez Moguel y Andrómeda Ivette Valencia Ortiz. “Bases neurobiológicas de las emociones, ¿la psicoterapia como bálsamo sanador?”. Revista Ciencias (enviado). 80 ORIGINAL RESEARCH published: 11 January 2018 doi: 10.3389/fnhum.2017.00658 Frontiers in Human Neuroscience | www.frontiersin.org 1 January 2018 | Volume 11 | Article 658 Edited by: Muthuraman Muthuraman, Johannes-Gutenberg-University Hospital, Germany Reviewed by: Gabriel Gonzalez-Escamilla, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg, Universität Mainz, Germany Rathinaswamy Bhavanandhan Govindan, Children’s National Health System, United States *Correspondence: Thalía Fernández thaliafh@yahoo.com.mx Received: 07 September 2017 Accepted: 22 December 2017 Published: 11 January 2018 Citation: Sánchez-Moguel SM, Alatorre-Cruz GC, Silva-Pereyra J, González-Salinas S, Sanchez-Lopez J, Otero-Ojeda GA and Fernández T (2018) Two Different Populations within the Healthy Elderly: Lack of Conflict Detection in Those at Risk of Cognitive Decline. Front. Hum. Neurosci. 11:658. doi: 10.3389/fnhum.2017.00658 Two Different Populations within the Healthy Elderly: Lack of Conflict Detection in Those at Risk of Cognitive Decline Sergio M. Sánchez-Moguel 1, 2, Graciela C. Alatorre-Cruz 3, Juan Silva-Pereyra 3, Sofía González-Salinas 1, 4, Javier Sanchez-Lopez 1, 5, Gloria A. Otero-Ojeda 6 and Thalía Fernández 1* 1Departamento de Neurobiología Conductual y Cognitiva, Instituto de Neurobiología, Universidad Nacional Autónoma de México, Santiago de Querétaro, Mexico, 2 Escuela Superior de Atotonilco de Tula, Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo, Atotonilco de Tula, Mexico, 3 Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México, Tlalnepantla, Mexico, 4 Escuela Superior de Tepeji del Río, Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo, Tepeji del Río, Mexico, 5Department of Neuroscience, Biomedicine and Movement Sciences, University of Verona, Verona, Italy, 6 Facultad de Medicina, Universidad Autónoma del Estado de México, Toluca, Mexico During healthy aging, inhibitory processing is affected at the sensorial, perceptual, and cognitive levels. The assessment of event-related potentials (ERPs) during the Stroop task has been used to study age-related decline in the efficiency of inhibitory processes. Studies using ERPs have found that the P300 amplitude increases and the N500 amplitude is attenuated in healthy elderly adults compared to those in young adults. On the other hand, it has been reported that theta excess in resting EEG with eyes closed is a good predictor of cognitive decline during aging 7 years later, while a normal EEG increases the probability of not developing cognitive decline. The behavioral and ERP responses during a Counting-Stroop task were compared between 22 healthy elderly subjects with normal EEG (Normal-EEG group) and 22 healthy elderly subjects with an excess of EEG theta activity (Theta-EEG group). Behaviorally, the Normal-EEG group showed a higher behavioral interference effect than the Theta-EEG group. ERP patterns were different between the groups, and two facts are highlighted: (a) the P300 amplitude was higher in the Theta-EEG group, with both groups showing a P300 effect in almost all electrodes, and (b) the Theta-EEG group did not show an N500 effect. These results suggest that the diminishment in inhibitory control observed in the Theta-EEG group may be compensated by different processes in earlier stages, which would allow them to perform the task with similar efficiency to that of participants with a normal EEG. This study is the first to show that healthy elderly subjects with an excess of theta EEG activity not only are at risk of developing cognitive decline but already have a cognitive impairment. Keywords: EEG, theta activity, inhibitory control, ERPs, counting-stroop task, aging, N500, N450 81 Sánchez-Moguel et al. Two Populations within Healthy Elderly INTRODUCTION Due to the increase in life expectancy, the diseases associated with old age, such as dementia, are becoming more frequent (Harada et al., 2013); that is why there has been a growing interest in the study of this population. During aging, both physical and cognitive functions are naturally affected (Román Lapuente and Sánchez Navarro, 1998). The deterioration of cognitive functions in the elderly has been associated with structural and functional changes in the brain, which are considered typical of aging. EEG oscillations are strongly related to cognitive processes (Buzsáki, 2006; Lopes da Silva, 2011). Multiple studies have reported a relationship between global cognitive level and quantitative EEG analysis, showing a negative relationship between EEG slow activity at rest and scores in cognitive tests, in both healthy older adults (Roca-Stappung et al., 2012; Binder et al., 2017) and older adults with cognitive impairment (Prichep et al., 1994; Babiloni et al., 2006; van der Hiele et al., 2007; Kavcic et al., 2016). According to Giaquinto and Nolfe (1986), a slower resting electroencephalogram (EEG) is characteristic of old age. This is manifested by a decrease in the frequency and amplitude of the occipital alpha rhythm, associated with a decrease in the posterior alpha power; the appearance of scattered theta waves, related to a diffuse increase in theta power; and the occasional presence of delta waves, mainly at temporal sites. Some authors (Chang et al., 2011), however, have proposed that changes in resting EEG that are attributed to aging could be the result of an ongoing subclinical pathological process and not the result of normal aging. Several follow-up studies in the elderly (Soininen et al., 1991; Hartikainen et al., 1992; Huang et al., 2000; Jelic et al., 2000; Prichep et al., 2006) that included normal subjects, subjects with mild cognitive impairment (MCI), and subjects with dementia have been conducted. Some of them have noted that excessive activity in the theta frequency range of the resting EEG, with respect to an age-regressed normative database, is an excellent predictor of cognitive decline during aging (Prichep et al., 2006; van der Hiele et al., 2008). Prichep et al. (2006) recorded the EEG at rest with eyes closed in normal individuals who had a score of 2 on the Global Deterioration Scale (Reisberg et al., 1988); 10 years after, authors observed that more than 60% of the subjects had developed a cognitive decline and that their previous EEG already showed abnormal signs with respect to the norms, being the most relevant an excess of theta activity (4– 7Hz). The authors concluded that excess of theta activity in the EEG at rest with eyes closed of healthy older adults is the main electroencephalographic predictor of cognitive impairment in old age (Prichep et al., 2006). Using a logistic regression method, Prichep et al. (2006) obtained a coefficient of determination of 0.93 between the resting EEG features and the probability of future deterioration, with an overall prediction accuracy of 90%, which indicates a high sensitivity and specificity for the resting EEG values as predictors of the future state in normal subjects. Taking into account this prediction, in a previous study in which we compared a group of healthy older adults with theta excess in their resting EEG to another group that had a normal EEG, we found differences in brain structure in their magnetic resonance images (MRI); we interpreted some of these differences as compensatory changes that could explain the similar cognitive performance of these two groups (Castro-Chavira et al., 2016). Then, the “healthy” elderly population may include, among others, two sub-groups that can be clearly differentiated: those with normal EEG and without risk and those with increased EEG theta activity. The latter seems to have developed a neural reorganization that significantly increases its probability to show cognitive impairment signs in the future despite not showing any clinical signs at the point of measurement. Although hypothesized, nobody has deeply explored whether the healthy elderly with theta excess are already experiencing some cognitive alteration beyond the natural process of healthy aging. In general, healthy aging is related to a decline in specific cognitive functions, e.g., executive functions (EFs) (Buckner, 2004; Hedden and Gabrieli, 2004; Grieve et al., 2007; Schneider Bakos et al., 2008; Vaughan and Giovanello, 2010; Berry et al., 2016). In particular, cognitive processes, such as inhibitory control and attention, are affected (Thomas et al., 2010). Studies using event-related potentials (ERPs) have supported the inhibitory-deficit theory at the sensorial, perceptual, and cognitive levels during aging (Chambers and Griffiths, 1991; Alain and Woods, 1999; West and Alain, 2000). Differences between subjects with normal EEG and subjects with electroencephalographic risk of cognitive decline could be found in the brain response pattern using ERPs, especially in inhibitory control. These differences can indicate how cognitive impairment begins to be expressed in structural and functional changes in the central nervous system, although differences are not yet clinically observable. When a subject performs a task, behavioral results, which are typically measured as percentages of correct responses or reactions times, are the consequence of multiple processes organized sequentially or in parallel. ERPs provide the best temporal resolution of cognitive processing; therefore, they constitute an excellent tool to detect deficits in any of the sub-processes needed to solve the task. To study inhibitory control, Stroop tasks (Stroop, 1935) have been used. Stroop tasks are characterized by measuring selective attention and the inhibition of automatic responses (Bush et al., 1998, 2006). Studies using Color- or Counting-Stroop tasks have been carried out to explore the dynamics of inhibitory cognitive processing (West and Alain, 1999; West et al., 2005, 2012). Specifically, in the Counting-Stroop task, subjects are asked to answer how many words are presented in a slide, regardless of the meaning of the word itself. Subjects increase their response times and tend to make more mistakes when the meaning of the word does not match with the number of times that the word appears; this phenomenon is known as the Stroop or interference effect (MacLeod, 1991). This effect appears because two processes are in competition—an automatic process, which is generated by reading, and the counting process—this effect is increased in older adults as a result of a decline in inhibitory process efficiency (West and Alain, 2000). A negative wave located on frontal-central regions (referred as N450 in young adults or N500 in older adults) is observed during the Counting-Stroop task, and it has been related to a response of interference processing (West and Alain, 1999); the N500 Frontiers in Human Neuroscience | www.frontiersin.org 2 January 2018 | Volume 11 | Article 658 82 Sánchez-Moguel et al. Two Populations within Healthy Elderly effect reflects an active inhibitory process and is related to suppression or attenuation of semantic word information upon the response selection processes (West and Alain, 1999, 2000). Aging seems to be associated with a greater Stroop effect, i.e., an increase in the difference between the reaction times from one condition to the other, in favor of the incongruent (Spieler et al., 1996; West and Alain, 2000; Zysset et al., 2007), a lower amplitude of the N500 component, and a lower N500 effect, i.e., a reduction in the difference between conditions in the time- window corresponding to the N500 component (West and Alain, 2000). The aim of this study was to explore whether healthy older adults with an electroencephalographic risk of cognitive impairment (i.e., resting EEG theta-activity excess), show lower inhibitory control than healthy older adults of the same age whose EEG was normal. This question was assessed by ERPs recorded during a Counting-Stroop task. Considering that aging is associated with cognitive deterioration, we expected to find more pronounced, age-related, cognitive deficits in the group at risk of cognitive decline, i.e., lower N500 amplitude, a lower N500 effect, and a higher Stroop effect. MATERIALS AND METHODS Participants Forty-four right-handed healthy older adults aged over 60 years (26 females) with a score of 1 or 2 in the Global Deterioration Scale (GDS; Reisberg et al., 1988, 2008), scores between 90 and 109 for the Wechsler Intelligence Scale for adults (WAIS-III; Wechsler, 2003), more than 9 years of schooling, and more than 70% in the Q-LES-Q questionnaire (Endicott et al., 1993) participated in this study (Table 1). All participants were within normal limits in the brief version of a neuropsychological battery normalized in Mexican population (NEUROPSI; Ostrosky-Solís et al., 1999) and they showed no evidence of a neurological or psychiatric disorder. Psychiatric illnesses were discarded by Mini-Mental State Examination (MMSE; > 27), GDS, Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT; Babor et al., 2001; < 5), Beck Depression Inventory (Beck et al., 1961; < 4), the Geriatric Depression Scale (Yesavage et al., 1983; < 5), and a psychiatric interview. Neurological disorders were discarded by a clinical interview and a neurological physical examination. Both evaluations were performed by a geronto- psychiatrist. Furthermore, subjects did not present signs of diabetes, anemia, hypercholesterolemia, or thyroid disease in clinical blood analysis, nor did they have uncontrolled hypertensive disease. The participants and two witnesses signed informed consent. This project was approved by the Bioethics Committee of the Neurobiology Institute of the National Autonomous University of Mexico (UNAM). These 44 subjects were classified into two groups according to the characteristics of their EEG: the Theta-EEG group, in which subjects presented an excess of theta activity for their age in at least one electrode, and the Normal-EEG group, in which subjects presented normal EEGs, from both the qualitative and quantitative point of view. TABLE 1 | Characteristics of the samples. Group Mean ± sd t (42) p-value Age (years) Normal 65.54 ± 5.21 −1.22 0.22 Theta 67.59 ± 5.81 IQ (WAIS) Normal 103.78 ± 7.95 0.84 0.40 Theta 101.74 ± 8.50 Scholar Education (years) Normal 15.81 ± 5.13 0.36 0.71 Theta 15.31 ± 3.84 Q-LES-Q score Normal 79.26 ± 8.04 0.35 0.72 Theta 78.21 ± 10.98 AUDIT score Normal 2.00 ± 1.95 −0.16 0.87 Theta 2.09 ± 1.77 EEG To identify which subjects belonged to the Normal-EEG and the Theta-EEG groups, an EEG was recorded from each participant. The digital EEG was recorded at rest with eyes closed using a MedicidTM IV system (Neuronic Mexicana, S.A.; Mexico) and Track Walker TM v5.0 data system for 15min from 19 tin electrodes (10–20 International System, ElectroCapTM, International Inc.; Eaton, Ohio) referenced to linked ear lobes. The EEGwas digitized using theMEDICID IV System (Neuronic A.C.) with a sampling rate of 200Hz using a band pass filter of 0.5–50Hz, and the impedance was kept below 5 k!. To assess the EEG, visual inspection and quantitative EEG (QEEG) analyses carried out by a clinical neurophysiologist were considered. Twenty-four artifact-free segments of 2.56 s each were selected, and the QEEG analysis was performed offline using the Fast Fourier Transform to obtain the power spectrum every 0.39Hz; also the geometric power correction (Hernández et al., 1994) was applied and absolute (AP) and relative power (RP) in each of the four classic frequency bands were obtained: delta (1.5–3.5Hz), theta (3.6–7.5Hz), alpha (7.6–12.5Hz), and beta (12.6–19Hz); these frequency ranges were the same as those used for the normative database (Valdés et al., 1990) provided by MEDICID IV. Z-values were obtained for AP and RP, comparing subject’s values with values of the normative database [Z = (x– µ)/σ, where µ and σ are the mean value and the standard deviation of the normative sample of the same age as the subject, respectively]; Z-values >1.96 were considered abnormal (p < 0.05). Groups The Normal-EEG group, which included 22 participants with normal EEGs (65.54± 5.21 y.o., 13 females), and the Theta-EEG group, with 22 participants with abnormally high Z-values of theta AP (Z> 1.96) on at least one electrode (67.59± 5.81 y.o., 13 females), did not differ in age, Intelligence Quotient (IQ), number of scholar years, percentage in the Q-LES-Q or the AUDIT scale for substance abuse (Babor et al., 2001). The groups differed only in terms of their EEG. Table 1 shows t- and p-values obtained by Student’s t-test for independent samples used for the comparison between groups. Frontiers in Human Neuroscience | www.frontiersin.org 3 January 2018 | Volume 11 | Article 658 83 Sánchez-Moguel et al. Two Populations within Healthy Elderly Counting-Stroop Task Series of one, two, three, or four words that denote numbers (“one,” “two,” “three,” “four”) were presented in the center of a 17-inch computer screen. Time presentation of the stimuli was 500ms, and the inter-stimulus interval was 1,500ms. An incongruent condition consisted in a trial where the number of presented words did not correspond with the meaning of the word; the congruent condition consisted in a trial in which the number of presented words and the meaning of the word that was presented matched. A total of 120 incongruent and 120 congruent stimuli were randomly presented. Subjects were asked to indicate the number of times that the word appeared in each trial, using a response pad that they held in their hands. One-half of the participants used their left thumbs to answer “one” or “two” and their right thumbs to indicate “three” or “four”; the other half of the participants used their opposite hand to counterbalance the motor responses. The participants were asked to answer as quickly and accurately as possible. We ensured that the participants understood the instructions by presenting a brief practice task before the experimental session. ERP Acquisition and Analysis The EEGs were recorded with 32 Ag/AgCl electrodes mounted on an elastic cap (Electrocap), using NeuroScan SynAmps amplifiers (Compumedics NeuroScan) and the Scan 4.5 software (Compumedics NeuroScan). Electrodes were referenced to the right earlobe (A2), and the electrical signal was collected from the left earlobe (A1) as an independent channel. Recordings were re-referenced off-line in two ways: (a) to the averaged earlobes, as usually was performed in previous studies, and (b) to the average reference (see Supplementary Material). The EEG was digitized with a sampling rate of 500Hz using a band pass filter of 0.01 to 100Hz. Impedances were kept below 5 k!. An electrooculogram was recorded using a supraorbital electrode and an electrode placed on the outer cantus of the left eye. ERPs were obtained for each subject and experimental condition (i.e., congruent and incongruent). Epochs of 1,500ms were obtained for each trial that consisted of 200-ms pre- stimulus and 1,300-ms post-stimulus intervals. An eyemovement correction algorithm (Gratton et al., 1983) was applied to remove blinks and vertical ocular-movement artifacts. Low pass filtering for 50Hz and a 6-dB slope was performed offline. A baseline correction was performed using the 200-ms pre-stimulus time window, and a linear detrend correction was performed on the whole epoch. Epochs with voltage changes exceeding ±80 µV were automatically rejected from the final average. The epochs were visually inspected, and those with artifacts were also rejected. Averaged waveforms for each subject and each type of stimulus included only those trials that corresponded to correct responses. Statistical Analysis ERP Behavioral Analysis Three mixed, 2-way ANOVAs were separately performed for the mean reaction time, reaction time variability, and percentage of correct answers. The between-subject factor was group (Normal-EEG and Theta-EEG), and the within-subject factor was condition (congruent and incongruent). The percentages of correct responses were transformed using the function {ARCSINE [Square Root (percentage/100)]} to ensure normal distribution of the data (McDonald, 2009). Tukey’s honest significant difference (HSD) post-hoc tests were performed for multiple comparisons. ERP Amplitude Analysis Visual inspection of the grand averages of the ERPs (Figure 1) showed a peak at∼250ms on the frontal regions for both groups. A brainwave associated with the congruent condition was smaller (i.e., less negative) than those associated with the incongruent condition; such negative deflection will be referred to as the N200 component. This wave was followed by a positive deflection that started at ∼300ms post-stimulus and lasted ∼200ms, showing larger amplitudes for the congruent than for the incongruent condition. According to their appearance in the grand average waveforms, this was considered a P300 component. The next important wave observed in the grand average of the ERPs was a negativity peaking between 500 and 700ms, which was mainly observed in the Normal-EEG group; it was designated as the N500 component. The mean amplitude was statistically analyzed and computed as the average of the voltages within the 150– 300, 300–500, 500–700, and 850–1,150-ms intervals, according to the literature (West and Alain, 2000; West et al., 2012). The difference wave was calculated by subtracting the congruent condition from the incongruent condition and is shown in Figure 2. Four mixed, 4-way ANOVAs were independently performed on the mean amplitude data, one per each ERP component. Group [Normal-EEG and Theta-EEG] was included as the between-subjects factor. The within-subjects factors were: (a) Condition [Congruent and Incongruent], (b) Coronal [Frontal (F7, F3, Fz, F4, and F8), Fronto-central (FT7, FC3, FCz, FC4, and FT8), Central (T3, C3, Cz, C4, and T4), Central-parietal (TP7, CP3, CPz, CP4, and TP8), and Parietal (T5, P3, Pz, P4 and T6)]; and (c) Sagittal [Left (F7, FT7, T3, TP7, and T5), Medial-left (F3, FC3, C3, CP3, and P3), Medial (Fz, FCz, Cz, CPz, and Pz), Medial-right (F4, FC4, C4, CP4, and P4), and Right (F8, FT8, T4, TP8, and T6)]. The Huynh-Feldt correction was applied to the degrees of freedom of those analyses with more than one degree of freedom in the numerator. Degrees of freedom are reported uncorrected, but the epsilon value was included. Only differences that involved the main effect of Group and any interaction of Group by Condition are reported. Tukey’s HSD post-hoc tests were performed formultiple comparisons. The same analysis was also performed when the average reference was used, and it is described in the Supplementary Material. RESULTS ERP Behavioral Results The mean reaction times (RTs), RTs variability, and percentage of correct responses for the congruent and incongruent conditions of the two groups are shown in Table 2. Frontiers in Human Neuroscience | www.frontiersin.org 4 January 2018 | Volume 11 | Article 658 84 Sánchez-Moguel et al. Two Populations within Healthy Elderly FIGURE 1 | Grand average ERPs per experimental condition by group. Colored shadow boxes indicate significant differences between the conditions in the same group. Positive amplitude is plotted upward. Red lines represent ERPs of the Normal-EEG group, and blue lines represent the Theta-EEG group. Solid and dotted lines represent congruent and incongruent conditions, respectively. Although there was no significant main effect of Group (F < 1) when the mean RTs was analyzed, there was a significant Group × Condition interaction [F(1, 42) = 5.408, p = 0.025, η 2p = 0.114]. Post-hoc comparison tests showed a greater Stroop effect (i.e., longer RTs to the incongruent than to the congruent condition) for the Normal-EEG group (Mean Difference (MD) = 68.92, p < 0.001) than for the Theta-EEG group (MD = 52.5, p < 0.001). The two-way ANOVA for the transformed percentage of correct responses showed no significant differences between the groups (main effect of Group (F < 1) and no significant Group × Condition interaction (F < 1). No significant main effect of Group (F < 1) or Condition [F(1, 42) = 2.6, p = 0.11, η 2p = 0.06] was observed, and no significant effect of Group × Condition interaction was found (F < 1) when the RTs variability was analyzed. ERP Results When common average re-referencing was used, the most critical results remained unchanged: no differences were found in N200, P300 effect was robust in both groups, and in the Normal-EEG group a great N500 effect was observed while in the Theta-EEG group this effect was absent. Therefore, we think, in general terms, that our results are almost not affected by the volume conduction. Taking into account that the global average from a limited number of channels might not be a good estimate of volume conduction, we only present the results when A1A2 reference was used. Frontiers in Human Neuroscience | www.frontiersin.org 5 January 2018 | Volume 11 | Article 658 85 Sánchez-Moguel et al. Two Populations within Healthy Elderly FIGURE 2 | Difference waves (i.e., incongruent minus congruent condition) on the midline electrodes. Colored boxes indicate significant differences between the groups. 150–300 ms No significant main effect of Group was observed for this time window [F(1, 42) = 2.197, p = 0.146, η2p = 0.05], and the Group × Condition interaction was not significant (F < 1) either. When the topography factor was included, no significant differences were found (Group × Condition × Coronal interaction: F < 1; Group × Condition × Sagittal interaction: F < 1). The Group × Condition × Coronal × Sagittal interaction was also not significant [F(16, 672) = 2.156, p= 0.074, ε = 0.257, η2p= 0.049]. 300–500 ms The analysis of the amplitude in this time window showed a significant main effect of Group [F(1, 42) = 7.163, p = 0.011, η 2p = 0.584], with the amplitude for the Theta-EEG group (Mean = 4.287 µV) being greater than the one observed for the Normal-EEG group (Mean= 2.07µV). There were no significant differences in the Group × Condition interaction (F < 1), in the Group × Condition × Coronal interaction (F < 1) or in the Group × Condition× Sagittal interaction (F < 1). Nevertheless, there was a significant Group × Condition × Coronal × Sagittal interaction [F(16, 672) = 3.054, p = 0.014, ε = 0.28, η2p = 0.068]. Post-hoc comparisons showed that for most of the electrodes, the effect was significant in both groups. In the Normal-EEG group, significant differences between the conditions were observed in all electrodes (p < 0.05), except in F7 (p = 0.099), T4 (p = 0.107), and TP8 (p = 0.086), while in the Theta-EEG group, significant differences were observed in all electrodes (p < 0.05), except in F8 (p = 0.317) and TP7 (p = 0.085) (see Figure 1). The topographic maps in Figure 3 show that the amplitude in the congruent condition was greater than the amplitude in the incongruent condition for both groups in most of the locations. 500–700 ms In this time window, the amplitude of the negative wave showed a significant main effect of Group [F(1, 42) = 8.038, p = 0.007, η 2p = 0.161], and the amplitude was significantly greater in the Normal-EEG group than in the Theta-EEG group for both conditions. There was a significant Group × Condition interaction [F(1, 42) = 4.974, p = 0.031, ε = 1.0, η 2p = 0.106]: the Normal-EEG group displayed a significant effect [Mean Difference (MD) = Incongruent-Congruent = −1.772 µV, p < 0.001] that was not observed in the Theta-EEG group (MD = −0.277 µV, p= 0.563). Group and Condition did not interact significantly with the Coronal distribution factor [F(4, 168) = 1.27, p= 0.285, ε= 0.457, η 2p= 0.0129], but they did interact significantly with the Sagittal factor [F(4, 168) = 4.859, p = 0.01, ε = 0.492, η2p = 0.104]. The Normal-EEG group showed a significant interference effect in the Left (MD = −1.094 µV, p = 0.017), Left-medial (MD = −1.984 µV, p = 0.001), Medial (MD = −2.552 µV, p < 0.001), Right-medial (MD = −2.067 µV, p < 0.001), and Right (MD = −1.162 µV, p = 0.012) sagittal regions. In contrast, the Theta- EEG group did not show a significant interference effect in any sagittal area. A similar pattern was observed for the significant Group × Condition × Coronal × Sagittal interaction [F(16, 672) = 3.277, p= 0.008, ε = 0.301, η2p= 0.072]. Table 3 shows that the post-hoc comparisons between the stimuli for the N500 wave across electrodes over the scalp (Figure 1) were significant for most of the locations in the Normal-EEG group, while for the Theta-EEG group, there were Frontiers in Human Neuroscience | www.frontiersin.org 6 January 2018 | Volume 11 | Article 658 86 Sánchez-Moguel et al. Two Populations within Healthy Elderly TABLE 2 | Mean and standard deviation (SD) of the reaction times and percentage of correct responses. Group N Stimulus Mean RTs (Mean ± sd) RTs Variability (Mean ± sd) % Correct responses (Mean ± sd) Normal EEG 22 Incongruent 721.80 ± 53.83 11462.90 ± 2410.50 79.05 ± 12.05 Congruent 652.88 ± 52.61 10569.93 ± 2853.51 85.94 ± 8.69 Theta EEG 22 Incongruent 702.12 ± 72.60 11501.90 ± 2941.84 77.72 ± 13.07 Congruent 649.62 ± 65.25 10901.97 ± 4454.62 86.17 ± 9.37 RTs: Reaction Times. FIGURE 3 | Amplitude maps and wave difference map in both groups at the three windows analyzed. The Normal-EEG group is on the left, and the Theta-EEG group is on the right. Note in the difference maps (Incon-Con) that (A) no N200 effect was observed for any group, (B) the P300 effect was generalized for both groups, and (C) there was a generalized N500 effect in the Normal-EEG group and a lack of an N500 effect in the Theta-EEG group. no significant differences at any location. The topographic maps (Figure 3) also show this N500 effect (i.e., the amplitude of the incongruent condition is higher than the amplitude of the congruent condition) across almost all electrodes over the scalp in the Normal-EEG group, while the Theta-EEG group does not display a significant N500 effect for any electrode. DISCUSSION The aim of this study was to explore the inhibitory control process, using ERPs, of healthy older adults with an electroencephalographic risk of cognitive impairment (i.e., an excess of theta activity in their EEG), considering a control group of older adults with normal EEG, during the performance of a Counting-Stroop task. We expected to find that adults with an excess of theta activity would show a greater detriment of inhibitory control with respect to healthy older adults of the same age with a normal EEG, displaying a greater Stroop effect (in behavioral measures) and smaller N500 amplitude and N500 effect (i.e., larger differences between ERP amplitude of the incongruent vs. congruent condition, with a greater amplitude for the incongruent condition). Behavioral Evidence Considering that all our subjects were physically healthy without signs of cognitive impairment and that the only difference between the groups was their EEG activity (normal or theta excess), one would expect that (a) both groups would show Frontiers in Human Neuroscience | www.frontiersin.org 7 January 2018 | Volume 11 | Article 658 87 Sánchez-Moguel et al. Two Populations within Healthy Elderly TABLE 3 | N500 (500–700ms) post-hoc comparisons of Group × Condition × Coronal × Sagittal interaction. Coronal Sagittal Electrode Normal-EEG Theta-EEG (MD) (MD) Frontal Left F7 −0.48 −0.42 Left-medial F3 −1.26* 0.20 Medial Fz −1.86** 0.03 Right medial F4 −1.62** 0.28 Right F8 −0.99 0.57 Fronto–central Left FT7 −0.94 −0.35 Left-medial FC3 −1.85** −0.26 Medial FCz −2.59*** −0.30 Right-medial FC4 −1.89** −0.10 Right FT8 −1.03* −0.65 Central Left T3 −1.08* −0.32 Left-medial C3 −2.34*** −0.45 Medial Cz −3.03*** −0.50 Right-medial C4 −2.97*** −0.29 Right T4 −1.15* −0.64 Centro-parietal Left TP7 −1.40*** −0.09 Left-medial CP3 −2.40*** −0.42 Medial CPz −2.74*** −0.54 Right-medial CP4 −2.35*** −0.39 Right TP8 −1.23** −0.41 Parietal Left T5 −1.57** −0.25 Left-medial P3 −2.07*** −0.21 Medial Pz −2.54*** −0.28 Right-medial P4 −2.01*** −0.21 Right T6 −1.43** −0.44 *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001. MD, Mean difference. Stroop effects, and (b) the cognitive processing would be equal in the two groups or, if different, that there were advantages for the Normal-EEG group; that is, an increased Stroop effect would occur in the Theta-EEG group. Our results confirm the first assumption: both groups displayed a Stroop effect; however, in contrast to the hypothesis that individuals at risk for cognitive decline would present higher Stroop effects (greater RTs in the incongruent than in the congruent trials as an effect of the interference), our results showed a significantly greater Stroop effect in the Normal- EEG group than in the Theta-EEG group. This result is not in accordance with the results obtained by other authors (Spieler et al., 1996; Zurrón et al., 2014) who reported increases in the Stroop effect as a consequence of aging and have explained this occurrence as a decline in the ability of older adults to inhibit competing word information during the incongruent trials. Surprisingly, the Theta-EEG group had smaller mean RTs than the Normal-EEG group, which was more evident in the incongruent condition, although a significant level was not reached. The normal group appeared to perform worse on the task; however, this performance will be discussed further in the subsequent sections. It is also important to consider that no differences between the groups were found in terms of the number of correct answers. This fact and the high percentages of correct answers suggest that both groups performed well on the task. Another fact that should be considered is the greater standard deviation in the RTs observed in the Theta-EEG group than in the Normal-EEG group, which indicates less response-consistency between the subjects of the Theta-EEG group, which could be a sign of failures in the activation of automatic mechanisms underlying the conflict in several subjects at risk for cognitive decline. However, no differences in terms of RTs variability were observed between groups. Previous studies regarding intra- individual cognitive variability have pointed out that, as age increases so does the RTs variability (Bielak et al., 2010), and this makes possible to distinguish both between young and old adults (Hultsch et al., 2002) and between healthy and MCI elderly subjects (Dixon et al., 2007). In our study, however, the RTs variability was not able to distinguish between healthy seniors without risk (Normal-EEG) and with risk (Theta-EEG) of cognitive decline. Although the RTs variability has been associated with increased risk to dementia up to 6 years later (Holtzer, 2008; Anderson et al., 2016), this prediction does not seem to coincide with the prediction based on the EEG. ERP Evidence An interference effect was manifested on the ERPs as an ERP effect (i.e., the magnitude resulting from subtracting the amplitude of the incongruent stimulus minus the amplitude of the congruent stimulus) in several time windows that are linked to different processing stages in the Stroop effect, which is specifically discussed below for each time window. 150–300 ms The amplitude differences between conditions that have been reported in this window have been related to a cerebral response to a non-perceptual conflict that has been described in flanker tasks (van Veen and Carter, 2002); however, in Stroop tasks, there is no clear evidence of this effect (West and Alain, 2000). In our Counting-Stroop task, we did not expect to find differences between the conditions, which was confirmed by our results and suggests that both groups may be reflecting a similar attentional state (Patel and Azzam, 2005). 300–500 ms Although some authors exclude differences in the P300 component as a brain response related to the conflict (Larson et al., 2014), it is difficult to separate it in our study due to the robust response observed in both groups in the Counting- Stroop task. Amplitude in this time window is sensitive to the categorization of words as congruent or incongruent depending on their relationship with the number the words displayed (Zurrón et al., 2009). Our results showed that the amplitude of deflections of the Theta-EEG group was greater than those displayed by the Normal-EEG group for both conditions, which could be interpreted as a greater use of available resources dedicated to the categorization process in the Theta-EEG group (Ramos-Goicoa et al., 2016); in contrast, previous studies have Frontiers in Human Neuroscience | www.frontiersin.org 8 January 2018 | Volume 11 | Article 658 88 Sánchez-Moguel et al. Two Populations within Healthy Elderly shown that in older adults the P300 amplitude is reduced compared to younger participants (Zurrón et al., 2014). In terms of the topographical distribution of the P300 component (Figure 3), Zurrón et al. (2009, 2014) observed that the P300 amplitude was maximal at the frontal locations in older participants and that it was maximal at the parietal locations in young participants. Our results are in agreement with this fact because both elderly populations of our study had maximum P300 amplitude at the frontal locations. However, Zurrón et al. (2014) did not find the P300 effect in their group of elders, and we did in both groups of old people, although the pattern of effects was different for each group. Regarding our hypothesis, we should have observed a more “frontalized” distribution in subjects with an electroencephalographic risk for cognitive decline, but our participants with normal EEG showed a pattern with more “frontalized” distribution. This finding could be a consequence of some compensatory phenomenon. Cabeza et al. (2002), using PET, studied the differences between two groups of older adults, one of good responders and another of poor responders in two memory tasks; they found that the activation pattern of the latter was more similar to that of young people. This fact has been interpreted as a necessity of developing compensatory mechanisms during aging in order to be able to have a better performance. Since the P300 is “frontalized” in the elderly, its amplitude is reduced in parietal regions (Ila and Polich, 1999), which is consistent with the posterior–anterior shift in aging (PASA) hypothesis (Davis et al., 2008). These findings are relevant to this study, given that some studies have suggested that cognitive processes supported by the frontal cortex are particularly vulnerable to the effects of aging (Samson and Barnes, 2013; Yuan and Raz, 2014). 500–700 ms In contrast to what was observed in the previously discussed time window, the N500 deflections had more amplitude in the Normal-EEG group than in the Theta-EEG group for the two conditions. The effect observed between 500 and 700ms corresponds with the beginning of mechanisms involved in inhibitory processes to solve the conflict when this exists (West and Alain, 2000; Chen et al., 2011). Therefore, the Normal- EEG group appeared to allocate more resources to inhibit the interference that the semantic process produced over the counting. Another important finding observed in the 500–700ms time windowwas the presence of anN500 effect in almost all regions in the Normal-EEG group, as opposed to the lack of an N500 effect in the Theta-EEG group. This N500 effect has been associated with the inhibition of the competence between semantic and counting information (Rebai et al., 1997; West and Alain, 1999, 2000; Liotti et al., 2000; West, 2004; West et al., 2005; Mager et al., 2007; Coderre et al., 2011; Tillman and Wiens, 2011). On the other hand, the N500 effect that we observed had a wider distribution than that observed in many previous studies, where the N500 effect was located in the centro-parietal regions (Rebai et al., 1997; West and Alain, 1999, 2000; West, 2003, 2004; West et al., 2005; Mager et al., 2007). This different topography of the N500 effect, which was a generalized in older people with a normal EEG, likely reflects the involvement of other brain areas in the inhibition with the purpose of recruiting more resources in order to respond correctly. Overview In the early stages of processing in the Counting-Stroop task, there did not appear to be significant differences between the groups, as both groups seemed to recruit the same amount of resources for attention processing. Differences started to occur with more complex and demanding processes, such as the categorization process. Older adults with a risk of cognitive decline appeared to require more resources to categorize words as congruent or incongruent, and they did not perform the categorization process as well as older adults without a risk. This finding was supported by the most dramatic and unexpected result of the present study: the lack of an N500 effect in the Theta-EEG group, while the normal EEG group exhibited a robust N500 effect distributed throughout the entire scalp. The N500 in the Stroop tasks has been related to response interference processing (West and Alain, 2000; Chen et al., 2011). Therefore, our results suggest that subjects in the Normal-EEG group detected the conflict between reading and counting and inhibited the reading to give correct answers, which is expected in a Stroop task; however, in the Theta-EEG group, the conflict between reading and counting probably was not adequately detected. Assuming that this is what is expected in a Stroop task, these subjects should not have answered correctly; however, they did. One explanation for this surprising finding not previously described in the literature, in our knowledge, is that subjects in the Theta-EEG group suppressed some cognitive operations in a strategy of the economy of stages (Park et al., 1996) or would show deterioration of the pattern of ocular movements during reading as a consequence of the orbitofrontal atrophy observed during aging (Rayner et al., 2006) or they could fail in the direct route of reading (Federmeier et al., 2010; Wlotko et al., 2012). Any of these three factors, or a combination of them, could lead to abnormal processing of reading, and it is reasonable to assume that if these factors are related to aging, they are more pronounced in the group of older adults who are at risk of cognitive impairment. The lack of an N500 effect in the Theta-EEG group, since the subjects responded correctly, leads us to think that they probably did not have to inhibit the meaning of the word at all, and this is possible if they failed in a previous process, such as semantic access; in this way, it is even possible to explain why their responses were faster. To ensure that there is a deficit in semantic processing in these individuals, and to make a more reliable hypothesis about why they did not exhibit an N500 effect, it would be necessary to carry out a study of ERPs during the performance, for example, of a task involving semantic priming. Another plausible mechanism that could explain the lack of conflict between reading and counting is that in the Theta- EEG group, the reduction in processing speed, a characteristic of aging (Salthouse, 1996, 2000; Baltes and Lindenberger, 1997; Verhaeghen et al., 2003), has been more severe, and as a consequence, the subjects did not have time to read the words in the 500ms allowed to do so. This lack of conflict should not have Frontiers in Human Neuroscience | www.frontiersin.org 9 January 2018 | Volume 11 | Article 658 89 Sánchez-Moguel et al. Two Populations within Healthy Elderly occurred in a generalized way because in the Theta-EEG group there was also a Stroop effect, although it was minor may have occurred in some subjects and in some trials, which is supported by the greater variance observed in this group in the behavioral outcomes. All of these findings indicate that people with an excess of theta activity show a peculiar ERP pattern that can be observed across multiple levels of the neurocognitive system before any clinical sign of cognitive impairment is observed, supporting the idea that aging is not a homogeneous process; therefore, there are probably several subgroups within the “healthy” elderly population. This study is the first to clearly exhibit a preclinical cognitive deficit in healthy elderly subjects with an excess of theta in their EEG. AUTHOR CONTRIBUTIONS TF made substantial contributions to the conception of the work, EEG analysis, and interpretation of the data; she drafted parts of the manuscript and revised it critically; SS-M made substantial contributions to design of the work, ERPs acquisition and analysis, and interpretation of data; he drafts the first version of themanuscript and revised subsequent versions; GA-C made substantial contributions to the ERPs acquisition and analysis, and interpretation of data; she revised the manuscript critically; JS-P made substantial contributions to the statistical analysis and interpretation of data; he drafted parts of the manuscript and revised it critically; SG-S made substantial contributions to the interpretation of data; she revised the manuscript critically; JS-L made substantial contributions to design of the work and to interpretation of data; he made the figures and revised the manuscript critically; GO-O made substantial contributions to the interpretation of data and revised the manuscript critically; SS-M, GA-C, JS-P, SG-S, JS-L, GO-O, and TF give their final approval of the version to be published and agree to be responsible for all aspects of the work so that questions about the accuracy or integrity of any part of the work are adequately investigated and solved. FUNDING The study was supported by PAPIIT-DGAPA, projects IN225414 and IN200817. SS-M is a doctoral student from Programa de Doctorado en Psicología, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) and received a fellowship fromCONACYT (no. 245313). ACKNOWLEDGMENTS The authors acknowledge Lourdes Lara, Leonor Casanova, and Teresa Alvarez for administrative support; Susana Angelica Castro Chavira, Héctor Belmont, Erick Pasaye, Ramón Martínez, and Sandra Hernández for technical assistance; Marbella Espino, MD for performing the neurological and psychiatric assessments; and Mauricio González-López for proofreading. SUPPLEMENTARY MATERIAL The Supplementary Material for this article can be found online at: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnhum. 2017.00658/full#supplementary-material REFERENCES Alain, C., and Woods, D. L. (1999). Age-related changes in processing auditory stimuli during visual attention: evidence for deficits in inhibitory control and sensory memory. Psychol. 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The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms. Frontiers in Human Neuroscience | www.frontiersin.org 12 January 2018 | Volume 11 | Article 658