UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSTGRADO E INVESTIGACION INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGIA "IGNACIO CHAVEZ" MORFOMETRIA CUANTITATrVA DE NEFRITIS LUPICA EN PACIENTES DEL INCICh TESIS DE POSTGRADO PARA OBTENER LA ESPECIALiDAD DE: NEFROLOGIA p R E s E N T A DR. JOSE GUADALUPE CANTU VILLEGAS TUTOR: DR. JAIME HERRERA ACOST A (t) DRA. MARIA DEL CARMEN AVILA CASADO ASESORES: DRA. MARIA VIRGILIA SOTO ABRAHAM DR. FRANCISCO RODRIGUEZ CASTELLANOS MEX!CO D. F. SEPTIEMBRE 2005 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. ESTA TESIS NA NFRE Satid ¿e 1á vwuwtod E~T~ 11:~'~ "q ft .IE-- s"ua &k LA ÓtOi. á~ itCA Instituto Nacional de Cardiología Dr. Ignacio Chávez Departamento de Nefrología Dr. JOSE FERNANDO GUADALAJARA 800 Director de Enseñanza Ofk~ Dra.1v!ARTHA FRANCO GUEVARA Jefe del Departamento de Nefrología Dra. MARIA DEL CARM EN A VILA CASADO Tut0r Autorizo • i. Dlr8cci6sl Gtlcnl ie Blltlíotlcll dt " UNAM ti difundir en fol'llllto electr6llco e lmprMO .. coAtentdo da mi trabajo recepclonal. ' ) FECHA:•..--~.i.-~~~~~-­ f. l~ A: ..-....-....--- -....~fPw-- 2 AGRADECIMIENTOS Doy gracias a Dios por haberme permitido tener salud y haber llegado a concluir mi sueño. En especial a mi esposa Karina quien ha sido mi compañera incondicional, mi apoyo y el amor de mi vida. Gracias a ella logré crecer como persona y alcanzar metas cada vez mayores . A mis padres quienes siempre me enseñaron que la base del éxito es el estudio, la honestidad y el trabajo. Por ser un ejemplo a seguir. Con mucho amor y cariño a mi hijo Arath Alejandro quien es la bendición y la alegría de mi familia. También agradezco a mis compañeros y amigos de la subespecialidad: Vladimir, Maribel y Carlos por su sinceridad. No podría dejar de mencionar a mis maestros de quienes aprendí no sólo las bases científicas de ía nefrología, sino también el lado humano. Muy en particular al Dr. Jaime Herrera Acosta el mejor nefrólogo que ha dado México, quien me enseñó a tener siempre la mente abierta y las ganas por seguir aprendiendo cada día. INDICE l. Introducción ................................................................................................. 04 U. Planteamiento del Probl.ema ...................................................................... 27 111. Justificación ............................................................................. .................. 30 IV. Objetivos ...................................................................................................... 31 V. Hipótesis ........................................................................................................ 31 VI. Material y métodos .................................................................................... 33 VII. Resultados ................................................................................................. 35 VIII. Discusión .................................................................................................. 62 IX. Conclusiones ............................................................................................... 65 X. Ribliografia ...................................................................................... ... .......... 66 I. INTRODUCCIÓN 1. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO A. Definición y Prevalencia El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad de etiología desconocida en la que se produce les ión tisular y citológ ica por depósito de autoanticuerpos de complejos inmunes con efectos deletereos. El 90% de los casos se observa en mujeres, habitualmente en edad fértil , aunque también puede afectar niños. varones y ancianos. En Estados Unidos. la prevalencia de LES en las zonas urbanas osci la entre 1 5 y 50 casos por cada 100,0CO personas. Es más frecuente en personas de raza negra que en blancos. También son susceptibles al LES las personas de origen hispano y asiático. En México Sauza y col. (60) em;ontraron una prevalencia similar a la informada en la literatura norteamericana El Lupus Eritematoso Sistémico (LES). es una enfermedad crónica, que afecta múltiples sistemas y puede ser causa de 111uerte. La prese ntación clínica. evolución y pronostico, varían en función del órgano o siste111a compro111etido y de la severidad de l daiio. Los pacientes con LES suelen iniciar el padeci111iento con manifestaciones articu lares y de piel (80%); sin embargo la enfer111edad puede empezar en cualquier órgano si111i lando patología renal (síndrome nefrót ico, insuficiencia renal aguda). hematológica (anem ia hemolítica), neurológica (convu lsiones) etc. Debido al pleo111ortis1110 del LES, se han establecido 1 1 criterios diagnósticos. para un diagnostico definitivo, iJOr lo menos deben estar presentes 4 de ellos para hacer el diagnóstico ( 1 ). Los criterios renales son: la presencia de proteinuria 111ayor de 500 mg/día y/o ci lindros ce lulares (he111áticos o leucoc itarias). 4 - de actividad clínica se han creado protocolos que combinan datos clínicos y de laboratorio, uno de los mas usados es SLEDAI, que evalúa 24 variables, 4 de las cuales se relacionan con actividad renal: cilindros hemáticos, piuria (>5 glóbulos blancos por campo, excluyendo infección). hematuria (>5 glóbulos rojos por campo, excluyendo otras causas de hematuria) y proteinuria (> 0.5 gr/día, de reciente aparición o un incremento reciente > de 0.5 gr/día), se califica con 4 puntos a cada uno de estos hallazgos. También se incluyen marcadores serológicos. como niveles bajos de complemento e incremento de titulo de DNA, con 2 puntos para cada uno (2). B. Patogenia y Etiología El LES se debe a la lesión tisular originada por subgrupos patógenos de autoanticuerpos y complejos inmunes. La respuesta inmunitaria anómala se caracteriz por: 1) hiperactividad policlonal con especiticidad de antígeno para los linfocitos T y B . 2) regulación anómala de esta hiperactividad. Esta anormalidad en la respuesta inmunitaria depende probablemente de las interacciones entre genes de susceptibilidad y medio ambiente. El marcador genético más común asociado a LES es C4AQO, un alelo defectuoso de clase III que no codifica la proteína C4A funcional. En términos generales, algunas personas muestran una predisposición genética al LES. Estos individuos pueden presentar diferentes síndromes clínicos que cumplen los criterios diagnósticos de LES bajo el efecto de numerosos genes, que suelen desencadenarse mediante cambios ambientales y dependen considerablemente del sexo. En los pacientes con LES activo (particularmente si hay nefritis). es común un incremento de los títulos de lg G anti - DNA de doble cadena y disminución de los niveles de complemento (especialmente CHS0, C3, y C4); se ha determinado que la elevación de los niveles de anticuerpos anti - C1q correlacionan con la actividad renal (sensibilidad 87%, especificidad 92%) (3). Sin embargo no todos los pacientes con estos marcadores serológicos tienen una enfermedad activa, ni necesariamente predicen la exacerbación de la enfermedad. “ Para cuantificar el grado d ~ t i d l i a n o r t colos e binan tos i s ratorio, o s as os s EDAl, e allia riables, iJ e s ales i an n i i ad al: i r s áticos. i ria S l ulos l cos r po, endo ción), aturia S l ulos j s r po, l ndo t s sas e aturia) t i:1uria .5 r/ ía, e i nte ari i n ento i nte e . r/día). lifi a n ntos a o e t s ll os. a bién en arcadores l gicos, o eles ajos e .::omplemento i ento e tit l e A . n ntos ra a o ). . atogenia ti l gía l S ebe i n i lar ri ada or r pos t nos e t nti erpos plejos unes. a esta unitaria ala r cteriza r: ) i r cti i ad li l nal eciti i ad e t o ra s i cit s ) lac ión ala e ta i r ctividad. sta r alidad uesta i unitaria ende abl ente e l s i t a i nes tre es e s eptibili ad edio biente. l arcador nético ás .::o im i do S s 4 QO, l lo f ct oso e l se I e o difica rateí a 4 cional. n t r i os nerales, l as r nas uestran a r i osici n nética l S . st s i i i os eden r sentar if r tes ín r es lí i os e plen l s i ri s i ósticos e S jo l to e erosos nes, e elen s ncadenarse ediante bios bientales enden si l ente e l o. n s ientes n S ti o ic ente i y efr iti s), s lin i re ento e l s tít l s e I ti - A e ble ena i i ución e l s i eles e ple ento i ente HSO, 3, 4) ; a i ado e ci0n e s i eles e t r os nti 1 q rr l nan n l ti i ad nal ( sibili d , ecifi i ad ) ( ). i bargo t o'.. l s cientes n t s arcadores l icos e a edad ti a, i s ri ente icen acerbación e l f edad. 5 C. Ma11ifestacio11es Clínicas In ic ialmente, el LES puede afectar prácticamente a cual qu ie r órgano o sistema o bien puede tener carácter multi sistémico. Los autoant ic uerpos se pueden detectar al principio de la enfermedad. La gravedad va ria entre leve e intermitente. o persi stente y fulminante. La mayoría de los enfe rmos sufren e;.;acerbac iones con interva los intercalados de inactividad. La renfr;ión verdadera. sin ningú n síntoma y sin necesidad de tratamiento añadido, ocurre en menos del 20% de los entermos. Los síntomas generales suelen predominar y consiste;1 en astenia, malestar general, fiebre, anorex ia y adelgazamiento. Cas i todos los pac iente con LES presentan artra lgias y mi algias, la mayoría padece artriti s intermitente ; as í como con eri1pción malar en alas de mariposa, que es una erupción eritcmatosa fij a, plana o elevada, que afecta a meji llas y puente de la nar iz y que con frec uencia afecta a barbilla y pabe ll ones au ricu lare s. Además ex isten manifestac iones er1 sistema nerv ioso ce nt ra l ya que puede afectar cualquier región del encéfa lo, meninges. la méd ula espinal y los nervios cranea les y periféricos; otras manifestac iones son vasculares. hematológ icas, cardiopulmonares, gastro intestinales, oc ulares y renales. Aproximadamente el 50% de los pacientes con LES tienen manifestaciones clínicas de daño renal, que por lo genera l se presenta dura nte los dos primeros aiios de la enfermedad. La nefropatía puede ser la primera manifestación de LES en el 3 al 6% de los p.icientes; aunque en la mayoría de los casos se man ifiesta antes de los cinco aiios de la Pnfermedad, con un pico mayor en los primeros dos afios y una dism inc ión de la frec uencia que oc urre después de los 1 O aíios de inicio de la enfermedad: sin embargo los estudios de inmunoflu oresencia y de microscopia electrónica han mostrado que la gran mayoría de los pac ientes tienen alteraciones renales. aún en ausencia de man ifes tac iones clínicas. Es pos ible que se haya sobreestimado la frec uencia de nefropatia grave. debido a que la mayoría de los estudios publ icados se ha rea lizado en centros hospitalari os de referencia, los que ge nera lmente rec iben los casos mas graves de la enfe rmedad ; sin embargo es claro que un número variable de pacientes puede tener daíio renal grave que progresa a una fa se termina l. Algunas se ries refi eren mortal id ad 6 por insuficien..:ia renal en alrededor de 30% de los pacientes con LES: sin embargo cu1ndo se analizan pacientes con LES no seleccionados con base en la presencia de nefropatía. el daño renal grave como ca usa de muerte disminuye y se presenta en el 15% de todos los pacientes con LES. D. Datos de Laboratorio La presencia de los anticuerpos ca racterísti cos confir111an el diagnóstico de LES. Los anticuerpos antinucleares (ANA) constituyen la mejor prueba de detección. Si el sustrato de la prueba está constituido por núcleos de célul as vivas, como las cé lulas WIL-2 o HEP-2, más del 95% de los pacientes con lupus se rá pos itivo. La positividad de los ANA 110 es específica para LES ; pueden existir ANA (habitualmente a títulos bajos): la frecuencia de este tipo de positi vidad en personas sanas aumenta con la edad. Otras enfermedades autoinmunitarias. infecciones virales agudas, procesos inflamatorios crónicos y diversos fá rmacos pueden dar positividad para los ANA. E. Pronóstico La supervivencia de los pacientes con LES es de l 90 al 95% a los dos al'ios. del 82 a 90% 1 los 5 años, del 71 a 80% a los 1 O aiios y del 63 al 75% a los 20 años. Los siguientes factores se han asociado a mal pronóstico (mortalidad del 50% a los 1 O años) en múltiples estudios: niveles elevados de creat inina en suero (> 1.4 mg/dl). hipertensión. síndrome nefrótico, anemia. hipoa lbu111inem ia e hipocomplementemia en el momento que se establece el di agnóstico así como a un ni ve l soc ioeconórnico bajo. Las infecciones y la insuficiencia renal son las principales causas de muerte durante el primer decenio de evolución de la enfermedad. Durante el segundo decenio. las complicaciones trornboembólicas representan una causa frect.ente de muerte. 7 2. NEFRÍTIS LÚPICA Las manifestaciones renales del LF.S. colectivamente ll amado" Nefritis Lúpica .. son extremadamente heterogéneas. Todos los compartimentos renales, el glomérulo. túbulos, intersticio y vasós pueden ser afectados. El compromiso renal en LES es variado, por un lado hay pacientes que no muestran ninguna evidencia de nefritis a lo largo de su enfermedad, mientras que otros desarrol 1an una cuadro fulminante con rápida perdida de la función renal; la mayoría de pacientes se encuentran entre estos dos extremos ( 4,5 ,6, 7). Se est ima que un 60% de pacientes presentan algún ti po de man ifestación clíni ca o de laboratori o, como proteinuria, hematuria, leucoc ituria. ele vac ión de creatini na (8). tabla 1. Tabla l. Compromiso Renal CLÍNICA/LABORATORIO % Proteinuria 100 SínO-ome nerrcfüo 45 a 65 crnndros celulares 30 Cilindros hemáucos 1 O Hem cluria microscópica 80 Fu ncioo renal dism inuida 40 a 80 Hipertensión 15 a 50 H1percalem ia 15 Anormalidaoos tubulares 60 a 80 l amcron S: Lupus Ncph riti s . .1 AmSnc Ncphrol. 1999. 1 O: 413-~ ~ 4 8 A. Patogénesis La nefri tis lúpica es una enfermedad mediada por complejos inmunes. que tiene expresiones clínicas, histológicas y pronósticos diterentes, más aún existe superpos ición de lesiones histológicas y existe una trasformac ión de una forma a otra entre el 15 a 50 % de los casos. Esta variabilidad no es sorprendente, puesto que estas diferentes expresiones representan una respuesta no especifica a el depos ito de complejos inmunes. Uno de los hallazgos pato lógicos espec íficos de LES es la presencia de estructuras tuborreticulares en las cé lulas endoteliales glomerulares . Estas inclusiones están compuestas por ribonucleoproteinas y m e mb ra n ~ .• su síntesis es est imulada por - interferón- alfa( 23). No todos los anticuerpos anti DNA circulantes en LES son necesariamente nefritogénicos. Se ha sugerido que algu nas subclases de lgG pueden ser determinantes en la respuesta inflamatoria inducida por el deposito de complejos inmunes. La lgG 1 y lgG3 fijan complemento, mientras que lgG2 e IgG4 lo hacen menos ávidamente. Así, las dos últi•nas subclases deben generar menos inflamac ión; consistente con esta hipótesis son las observaciones que anticuerpos anti-DN A que están asociados con GN difusa µroliferati va tienden a ser IgG 1 y IgG3, mientras que los depósitos en GN tipo V tienden a ser •nas IgG2 y IgG4. Sin embargo, la loca lización subepitelial de los complejos inmunes circulantes es probablemente el determinante mas importante de la ausencia de cambios inflamatorios en GN tipo V (24). "y >- -< figu ra 1. Fisiop.lloleo11::t de l.J n~frit i 6 h.ipic..J. Se- obsi'r11,:m 10$ onlicu.:-rpvs uni.?ndos-? diro:.:t:Jnlaon l.; .:\los compc1n¿.t1l-:s glvm:nil::ir ~s. J un~uf' t:lmbien puede c.: urrir il di'p;ido d~ oompl~ju.; inmundógkc•'> circul.:mtl's. 9 Además de fijar complemento. los complejos inmunes depos itados pueden acti var otras vías de la respuesta inflamatoria: a) Sobre rregulación y ac tivac ión de las moléculas de adhesión en el endotelio. Esto puede prod ucir un rec lu tam iento de leucoc itos pro inflamatorios y la iniciac ión de la lesión autoinmune. b) Las cé lul as acti vadas lesionadas, los m ac r ófago~ y cé lulas T infi ltrantes producen citoc inas. incl uyendo factor de necrosis tumora l -alfa (TNF-a lfa). interleucina-6 (IL-6). fac tor de crec imiento tumora l-beta, interferón gamma, y fac tor de crecim iento derivado de pl aquetas. Toj as estas citoc inas tienen el potencial de e:-;tender la lesiór. tisular. • • • CÉL 8 CFA ··- . e•- . .'{ . O ro .. ...... 1 • . . ...... , J ~ C l ~OC !'\ A~ e~ - : ACl lVAUA C T l A4 - ~ ; ~4 J Hu: .. e Pép '.ldO'i I -----'\._ An t ic :. tli:~~ -) ::-itr.:inri:.: Figu ra 2. L.1s ~alubs T dirigwn o los c.~lulos B wsp.-cific::is por.:. b producción d0.5g/d, cilindros celu lare s , hematuria (con dismorfism o),. 5. La biopsia facilita la decisión terapéutica (u so de i nmu ~ osup re sores) 6. La biopsia es útil en el curso de Ja enfermedad , para decid ir si se continua tratam iento lnmunosupresor Fuente : Mmoni G. Pasquali S. Quaglini S. et al Clin ical and prognostic valuc o!' seri al biorsies in lupus ncphriti s. Am J Kid o :s 1999: 34: 530. 11 C. Caracterización histológica y Clasificación de Nefritis Lúpica Actualmente se utilizan dos sistemas de clasi licación para la nefritis lli pica (NL). La más uni versalmente aceptada e> la de la OMS . Fue fo rmulada inicialmente en 1974 y modificada posteriormente en 1982 y 1995 (Tabla 3). Es una clas ificac ión simple y fác ilmente reproducible. Proporciona una idea de la severidad y del pronóstico de la afecc ión renal, y ayuda a seleccionar el tra tam iento más adecuado. Con el tiempo se comprobó que para un mismo tipo de NL. la evo lución puede se r muy diferente porque hay aspectos de la pato log ía renal que no están incluidos y que han demostrado tener importancia pronostica. La clas ificac ión de la OMS no indi vidualiza las l es i o n ~s inflamatorias agudas y potenc ialmente revas ibl es con el tratam iento. de las cicatr ic iales no susce ptibl es de se r tratadas; tam!Joco rea li za una cuant ificac ión de dichas les iones y no incluye la patolog ía tubul ointersticial ni vasc ular. Clase 1 Clase 11 Tabla 3. Clasificación Original de Nefritis Lúpica (WHO) Glomérulos normales (por ML. IF y ME) Enfermedad puramente mesangial a. Mesangi o normoce lular por ML pero depós itos mesangiales por IF y/o ME b. Hiperce lularidad mesang ial con depósitos mesangia les por IF ~ '/ o ME Clase lll Glomerulonefr iti s Pro li fera ti va Foca l y Segmentaría C l a~e IV Glomerulonefritis Pro li fera ti va Difusa Clase V Glomerul onefriti s membranosa 12 111 IV V VI Tabla 4. Ncfitis Lúpica: Clasificación de la OMS Modificada CLASE Normal: A : sin depósitos B : depósitos en ME , IF . Mesangio pro liferativa A: Ensanchamiento Ms, hipe rcelularidad leve B Hipercelularidad moderada Focal segmentaría: A lesiones activas necroti zantes B: lesiones activas y crónicas c: lesiones esclerosantes Difusa proliferativa : A · Sin lesion es segmentan% B Con lesiones necrotizantes C . Con lesiones act ivas y esclerosantes D Con lesiones esclerosantes Membranosa A : Pura 8 . Asociada a lesiones Tipo 11 Esclerosante FRECUENCIA (%) 0.2 a 6 6 a 25 12 a 35 27 a 59 9 a 15 O a 1.5 La nueva clasificación simplificada propuesta por la Sociedad Internacional de Nefrologia y la Sociedad de Patología Renal (lSN/RPS) la cual es más simple y muy similar a ia clasificación original de la OMS de 1974 (Tabla 4a). Class 1 Cli1ss 11 Class 111 Class IV C'lass V Class VI Tabla 4a Minimal mcs;1ngial lupus ncphrilis Mcsangial prolikrativc lupus ncph rit is Focal lupus ncrh ritis·' Diffusc scgnm1tal ( lY·S i 11r global ( IV-(i) lu1111s ncphntish Mcmlirnnous lurus ncphritis' Advanccd sdcrosing lupus 11\:phritis lndiG.1h: a11d !!fil~!.: (mild. l1Hllkr ~ 1tc . ~·vi:: re) tuhular alrnph~ · . 1 r.1 ~1 s1it ial ínll:un. mathWJ omJ libro~~ !\l'V\'rity of arh.:ril,Sdl·ro!\i!\ or oth ... ·r V:t!\l'Ul :1r k!\i{lll'.\. .11 nJic:1h.' lhl' prnpnrti~Hl tlf ~h)m1.. ' ruli with acli\\: :111J wi1h :-.di.:rn1ic k ·!\Ít)lb. 1' 11h.li..:a11..· th..: prnportíon of ~},Hni.:n1h wi1h tlbnnníd 111.·1.·rt):-. Í:>1 .ind ú.·lluL11 cri..·\· ú'llh • ( "1:1\' V 111;1y rn.·1.·ur in L:o111hi11 ;1 1i1111 \\ilh d;1, ... 111 lH J\", HI whi i.' h C: IM..' bnlh will 1>1: di;i¡:no"<:u. 13 La clasificación de la OMS ha sido modifi cada y actualmente se evalúan los cr:terios de actividad y cronicidad renal, lo que en algunos estudios han demostrado ser de valor predictivo (12, l 3, 14), pero existe controversia al respecto (15), Tabla 5. En un intento de superar alguna de las deficiencias de las diversas clas ificaciones, se han desarrollado métodos semicuantita:ivos para anali zar las les iones renales, a las que se les atribuye una mayor relevanci a clínica y ~e ha intentado diferenciar las l es i o n e~ activas potencialmente reversibles de las inactivas correspondientes a cicatrices irreversibles. El método más aceptado es el descrito por Austin et al (49,50), que comta de un índice de actividad y un índice de cron icidad. Los índices de Austin han sido objeto de controversia. Se ha señalado que presentan una alta vari abilidad interobse rvador y que es dificil establecer una corre lación entre la evo lución de la nefriti s y un determinado va lor del índice de act ividad o del índice de cronicidad (5 1 ). A pesar de estas críticas, los índices de Austin han representado un avance importante en el intento de cuantificar las lesiones de la nefriti s lúpica y ha reprsentado una gran ayuda para el médico clínico. En genera l, un índice de actividad alto suele asociarse con la necesidad de intensificar el tratamiento inmunosupresor, y un índi ce de cron icidad elevado con una mala evolución irreversible, sin pos ibilidad de respuesta al tratamiento (52) . Tabla S. Indices de Actividad y Cronicidad Histológica CAMB IOS GLO MER ULAR ES Ne cross fib1inoide 6 Es clerosil c a1io 1exis Med ia luna celula1 P1olife1ación ce lula1 T1 ombo hialino lnfilt1ación leu co ci tl 1ia 6 3 3 3 Media luna fibrosa CAMB IOS TUBULOINTER STICIALES lnfilt1ado mononuclea1 3 fib1o s6 inte1stic ial At1ofia tubula1 TOTAL 24 3 3 3 12 Fuente : Schwartz M. Lan S, Bernstcin j, and the Lupus collaborative study group: Role of patho logy indices in the 111anagc111ent or sewrc lupus glornerulonephritis. Kidncy lnt 1992: 42: 743· 748 14 Para mejorar el va lor predicti vo de la biopsia renal, Hill et al (47) proponen un análisis más detallado que incluye la cons ideración de cuat ro índices hi sto lógicos: índ ice de ac tividad glomerular. índice de act ividad tubulointersticial, índ ice de c: ron icidad y un índ ice de inmunotluorescencia (tab la 6). Según los autores estos nuevos índices guardan una mejor corre lac ión con los pa:·ámetros clínicos en el momento de la bi opsia y con la evo lución de la nefr itis que los índices prev ios. Es prec iso di sponer de una experie ncia más ampl ia en su aplicac ión para va lorar la importancia rea l de esta nueva clasificació n (48) . Tabla 6. Índice Biópsico de Hill índice de actividad '.) lomerular (GAi) Prol iferación glom erular Polimor fonucleares Kanorres1sinecros1s libnno1de Semilunas celulares Depósi tos hialinos Monoc1tos glomerulares Máximo índice de actividad túbul o-1 nterstic1al (TIAI) Picnos1s de cél ulas tubulares «Activar:i ón» nuclear Necrosis de células tubulares Aplanamiento de células tubulares Macrólagos en luces tubulares Célula s epiteliales en luces tubulares ln llamac1 ón 1nterst1c1al Máximo índice de e;ronic1dad (CI) Glomeruloescleros1s Cicatrices glomerulares S8rnilunas librosas Atro lia tubular F1bros1s in te rsticial Máximo ind1c8 de inmunolluorescencia (IFI) IF en capilares glomerulares IF en mesang10 IF túbulo 1nterst1c1al IF- va,cular Máximo GAi CI 24 21 15 96 TIAI IFI 0-3 0-3 (0-3) x2 (0-3) X2 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 (0-4) x6 antisueros (0-4) x6 ant isueros (0 -4) x6 antlsueros (0 -4) x6 ant1sueros indice bióps1co = + - - + --- + --- =Máximo 12 8 5 7 32 15 D. Tipo de Lesión G/omerular Glomerulonefritis Lúpica Mesangial La nefritis mesangial lúpica (tipo 11) ocurre en 1 O a 20 % de casos y representa la forma mas leve de compromiso glcmerul ar. Aqu•:llos con enfermedad mínima (lipa 11 a) tienen depósitos mesangiales, sin anormalidades a la mi croscopia óptica, ni anormal idades urinarias. Por otro lado, los pacientes con tipo 11 B, tienen proliferación mesangial leve a la microscopia óptica con depós itos electrónicos densos en el mesangio, pero no en la pared glomerular. Estos cambios histológ icos están acompañados por hematuria mic roscópica y/o proteinuria; la hipertensión es infrecuente. al igual que el síndrome nefrótico y la insuficiencia renal. Se puede observar una leve di sminución del complemento y un leve incremento en los títulos de anti-DNA . El pronostico renal es excelente y la terapia inespecífica no está indicada a menos que .:1 paciente progrese a enfermedad renal mas avanzada( 49,50,53 ). En el lipa /lb , además de los depós itos mesangiales. existe hiperce lularidad mesangial, genera lmente leve o moderada y ensancham iento de la matri z mesangiaL sin que se altere la luz capilar. Estas lesiones afectan a más del 80% de los glomérulos y pueden lesionar al ov illo glomerular de forma segmentaria o generalizada. En gentral no hay presencia de depós itos subendoteliales ni epimembranosos. pero en la práctica existen algunos casos en los que se identifican pequeños depósitos subendoteliales, como extensión desde la región paramesangial. Este patrón morfológico se ve en un 16% de las biopsias de enfermos con LES y generalmente aparece en pacientes con escasas manifestac iones clínicas o en fase de remisión. 16 Glomerulonefrilis Lúpica Focal Segmentaria La nefritis lúpica foca l pro li fe rat iva (t ipo 111) ocurre en 10 a 20 % de casos, representa un estadio más avanzado Clue la les ión mesangial . La mayoría de pacientes tienen hematuri a y proteinuria. algunos síndrome nefr0t ico. hipertensión y elevación de creatinina. El examen hi stológico reve la áreas de proliferación segmentaria y necros is ocasional. Por definición, menos del 50% de gloméru los están afectados a la microscopia de luz, aunque en la inmuno-fluorescencia (para lgG y C3) se revela un patrón más uniforme. La microscopia electrónica muestra depósitos inmunes en el espacio subendotelial, capilares glomerulares y er, mesangi o. La diferenciación entre lesión focal y difusa a veces es dificil , deb ido al numero pequeño de glomérulos que son obtenidos por la biopsia renal percutánea, IJ que dificu lta la determinac ión exacta del porcentaje de glomérulos comprometidos. Se ha estimado que son necesarios cas i 100 glomérulos para confirmar realmente la presencia de ~1na enfermedad focal. La inflamación se caracteriza por la presencia de neutrófilos, muchos de ellos en apoptosis, con picnosis y kariorresis nuclear. La necro.\· is es de tipo fibrin oide y con frecuencia engloba capilares glomerulares trombosados. A veces se acompaña de depósitos intracapilares de fibrina y de ruptura de la membrana basa l. La esc lerosis consiste en cicatrices fibrosas, acelulares, generalmente adheridas a la cápsula de Bowman. Las lesiones incluyen depósitos inmunes .rnbendotelia/es. que si son grandes forman las asas de alambre y podrán ser vi sibles con microscopía de luz. En algunos casos son visibles tro111hos hialinos. que son depósitos inmunes intracapi lares. Los cuerpos he111a10xilínico.1· son los únicos hallazgos patognomónicos de la nefropatía lúpica. Sin embargo raramente se identifican y aparecen en menos del 2% de las biopsias. Son estructuras liláceas y consisten en núcleos desnudos cuya cromatina ha 17 sido alterada por acúmulos de ANA. Las se111iluna.1 epiteliales son un hallazgo hab itual de la NL activa y generalmente están en rel ac ión con lesiones necrotizantes. Pueden observarse en ocas iones, en glomé>ulos con les iones proliferativas endocapi lares no necrotizantes. Las cicatrices glomerulares como lesión crónica. generalmente son foca les y segmentarías, sigu iendo la distribución de las lesiones necrotizantes y con frecue ncia forma n sineq uias con la cápsula de Bowman. Todas estas alteraciones se asocian a lesiones en lóbulos glomerul ares de otros tipos morfo lógicos, casi siempre de tipo 11. G/omerulonefritis Lúpica Difusa Proliferativa La nefritis lúpica difusa proliferativa (tipo IV), es la más común y severa de las vnriedades. Casi todos los pac ientes presentan hematuria, protcinuria (síndrome nefrótico), hipertensión e insuficiencia renal ; en el laboratorio se observa hipocomplementemia y niveles elevadoc de a:1ti -DNA , especia lm ente durante la enfermedad act iva( 17. 18). Los cambios histológ icos son simi!ares, pero mas extensos que en la GN foca l. las lesiones proliferativas, necrotizantes y la fo rm ac ión de crec ientes pueden estar presentes. afectando a mas del 50% de glomérul os al MO. La marcada deposición de inmuno¡; lobulinas y complemento en estos casos resulta en un engrosamiento de la pared capilar glomerular y un patrón al MO similar a la GN membranoproliferati va primaria. Hay una marcada infiltración de cé lulas pro inflamatorias (monocitos, células T supresoras I ci totóxicas) . La proliferación endocapilar debe afectar a más del 50% de los glomérulos y éstos, están afectados globalmente. Puede haber algún lóbulo si n afectación endocapilar y al igual que sucede en la tipo 111 , éstos presentarán proli ferac ión mesangial. Las cicatrices fibrosas son más globales y difusas con glomérul os esclerosados. Estos glomérul os cicatric iales no son exc lusivos de esta 18 variedad patológica. Se pueden encontrar en los tipos III y IV. También pueden existir en la tipo V o aparecer como una complicación de la arterioloesclerosis hipertensiva sin tener un origen inmune. En la clasificación modificada de la OMS se reconocen además de la glomerulonefritis endocapilar otras variantes morfológicas: la membranoproliferativa en Ja que las luces capilares están disminuidas por la interposición periférica de matriz mesangial y como consecuencia se dibuja un doble contorno de las membranas, pero sin oclusión completa de la luz. La proliferativa mesangial grave con depósitos subendoteliales difusos o extensos sin hipercelularidad. En todas ellas es imprescindible la presencia de depósitos subendoteliales para ser consideradas de tipo IV . Diez a 30 % de pacientes con nefritis tipo IV progresan a IRC Terminal, la progresión esta asociada generalmente a una resolución (completa o parcial) de las manifestaciones de actividad lúpica extrarenal y serológica. G/omerulonefritis Lúpica Membranosa La nefritis lúpica membranosa (tip0 V), se observa en 1 O a 20 %. El paciente se presenta con síndrome nefrótico. Puede observarse hematuria microscópica e hipertensión, la creatinina es normal o ligeramente aumentada. Los hallazgos histológicos revelan engrosamiento de Ja membrana basal en forma difusa ai MO y les depósitos múltiples subendoteliales al ME(l 9,20). La GN membranosa Júpica puede presentarse sin manifestaciones clínicas o serológicas de LES (complemento y anticuerpos anti-DNA normales), simulando una enfermedad primaria, sin embargo hay hallazgos en Ja microscopia electrónica y en la inmunofluorescencia que sugieren LES subyacente como: a) Estructuras tubuloreticulares en las células endoteliales a la ME. b) depósitos subendoteliales o 19 mesangiales similares a los encontrados en la GN pro liferativa lúpica. c) Depós itos inmunes a lo largo de la membrana basa l tubular y en vasc,s pequeños (21 ). Se caracteriza por la presencia de depósitos electrode nsos de loca lización subepite/ial, frecuentement.: acompañados por una hiperce lularidad mesangial leve-moderada. Puesto que en las tipo 111 y IV pueden ex istir pequeños depósitos subepiteliales aislados, el tipo V (membranosa) de be reservarse para los casos en que predominan di chos depósitos. En la clasificac ión modificada en 1982 se incluyen dentro de este tipo cuat ro subtipos (Va a Vd) . Estos dos últimos subgru pos se han eliminado en 1995 ya que implicaría que predomina el componente membranoso sobre el pro lifcrati vo y en la prác tica se ha visto que sucede todo lo contrario y que el pronóstico en ambos casos es sombrío y en cualqu ier caso mucho peor que el de la membranosa, por lo que es preferible etiquetarl os como fo rm as mi xtas Tipo IV y Tipo V. Patrón Esclerosante Corresponde al patrón tipo VI, representa cicatrización de lesión inflamatoria previa, no un daño glomerular primari o y es un hall azgo poco frec uente. Esta va riedad se reconoce en la versión mod ificada de la OMS. En ella lo más característico es la escleros is prácticamente difusa de la mayoría de los glomérulos incluidos en la biops ia. Muchos de estos casos representan un Tipo IV avanzado. En inmunoflu orescencia y con microsco¡:i ia el ectrónica se pueden encont ra r res iduos de pequeños depós itos electrodensos en las paredes de capilares glomerulares engrosadas, en el área tu bul o- interstic'a l o en las paredes vascul ares. Los pac ientes con GN esc lerosan te generalmente muestran una disfun ción renal progres iva asoc iada a un sedimento urin ario sin mayores alterac iones. La identificación de esta les ión por biopsia renal es importante ya que la terapia inmunosupresora es poco 20 litil. Por lo que se sugiere tratamiento para di sminui r la progresión a enfennedap renal crónica . Nefritis tu/Julo-intersticial En el intersticio renal puede haber infiltrado mononuclear, constituido preferentemente por lin foc itos T, con o sin cé lulas plasmát icas y de algli n polinuclear. Su preva lencia, con relac ión al daño glomerular, aume nta desde el 14%, en los casos con glomerul onefriti s tipo 11 , al 50% en la ti po IV. Su presencia es rara en la glomerul onefriti s tipo V, donde só lo se observa en un 7% de los pac ientes (54). El infilt rado inflamatori o ocas ionalmente se acompaña de fibrosis y daño tubular extenso. Las lesiones tubulares que pueden ex istir son: desdoblamiento de la membrana basa l, prese ncia de vac uolas hialinas en las cé lulas epiteliales del tubo contorneado proximal y ocas ionalmente de pósitos eos inófil os a lo largo de la membrana basa l, que corresponden a depós itos finamente granulares de C3, lgG, lgA e lgM. Al progresar la enfermedad aparece atrofia tubular que sue1e ser extensa en casos de larga evo lución LESIONES VASCULARES Sun un hecho comlin de la NL (55). Pueden se r de morfo log ía muy va ri ab le y aunque contribuye n a agravar la enfe rmedad y pueden influi r en el pronóstico son ignoradas en la clas ificac ión de la OMS. Se encuent ran depósitos in11111nes tipo 111 y IV en las p ~ r e d es vasc ulares. Con menor frecuencia también se pueden ver en las ti po 11 y V. Se loca lizan en arterias pequeñas y arteriolas y más raramente en vénulas. Con M. Electrónica se demuestra su loca lizac ión en la matr iz extrace lular de la media y en la membra:1a basa l de la íntima. Sin embargo, no parecen influir ni en la clínica ni en el pronóstico. 21 La vasculopatía hípica es una lesión necrotiza nte. no inflamatoria que afecta a las arteriolas en muchos casos de l\IL tipo IV (56,57). Es un depósito de material fibrinoide en la íntima que puede llegar a oc luir su luz. Con frecuencia hay necrosis de células endoteliales y de miocitos en la media pero sin respuesta inflamatoria. Con inmunofluorescencia se observan Jepós itos de inmunog lobulinas y fibrin ógeno en la íntima y en la media. Esta lesión se asoc ia a hipertensión y en estos enfermos la evolución a la insuficiencia renal suele ser rápida. La microangiopatía trombótica (58) puede aparece r en cualquiera de las glomeru lonefriti s referidas. Hay trombosis fibrinoide en los capilares glome rul ares y en los vasos, mesangioli sis y edema mllco ide de la íntima con eri troc itos atrapados. No se suele asociar a depósitos inmunes. En la NL es raro observar vasculitis necrotizante que es, semejante a la observada en la panangeítis nodosa, con necros is fi brinoide e inflamación. Tampoco se acompaña de Jepós itos inmunes. I nmunojluorescencia La N L es una de las pocas enfermedades en las que se pueden encontrar depósitos inmunes en cualquiera de las estructuras renales: glomérul os, túbul os. intersti cio y vasos. En casi todos los casos (98%) hay depósitos intensos (2,5 , en una escala de 0-3) de fg G. En un 90% y 82% de los casos. con una menor intensidad. se identifican depósitos de fg Me /g A. El CJ está presente en un 98% de las biopsias. La presencia simultánea de inmunoglobulinas y C3. o alguno de sus componentes activos, es particu larmente característico de NL (59). 22 Microscopia Electrónica La distribución de los depós itos electrodensos corresponde con los observados por inrnunofluorescencia. Hay depósito.1· mesangiale.1· en todos los casos de NL, excepto en el tipo l. Pueden ser por ello considerados corno el sustrato cornun sobre el que se añaden otros d e p ó~ ito s. Depósitos .rnbendote /iales exter.sos. Además de los depós itos mesangiales, éstos se encuentran genera lmente en la NL ti po 111 , con una distribución foca l y segrnentari a. Y al igual que sucede con la microscopia óptica, los depós itos subendoteliales son de di stribución difusa y global en la tipo IV. Puede haber depósitos subepiteliales !Jequeños y escasos en au sencia de patrón membranoso tanto en el tipo 111 corno en el IV . En la NL tipo V estos depósitos son frecuentes, predominan sobre los de más y se acompaña11 de «spike» (espíc ul&s). Un hecho hcuente de la NL es la presencia de inclusiories tubulo-reticulares localizados en las cisternas del retículo endop lásrnico de las células end0teliales. TRATAMIENTO La elección terapéutica depende del tipo de nefriti s lúpi ca. Los medicamentos que pueden ser usados son: cortico ides. citotóx icos: ciclofosfarnida, azati oprina. clorarnbucil , micofenolato rnofetil; otras alternat ivas incluyen ciclosporina. gamrnaglobulina, plasmaféresis, irradiación lin fo ide. En la GN difusa diversos estudios han probado la ventaja de los inrnunosupresores sobre los corticoides en la preservac ión de la enfe rmedad renal, (25) buscando una alternativa para los pacientes que no responden a ciclofosfam ida. N 11-1 realizo un estudio comparando rnetilpredinosolona, ciclofosfamida y la asoc iac ión de estas drogas, hubo un mayor porcentaje de remisión con la asoc iación: respecto a la 23 metilprednisolona, no hubo diferencia entre la asociación y ciclofosfamida. El mayor problema resultaron los efectos secundarios. amenorrea, displasia cervical que se observaron con mayor frecuencia en los que recibieron ciclofosfamida; Otro efectos colaterales del tratamiento fueron necrosis aséptica de hueso en MTP, Zoster e infecciones severas en el grupo eombinado (27). OTROS TRATAMIENTOS Micofenolato mofetil Este medicamento ha sido usado en pacientes con nefriti s lúpica severa comparr.ndo con ciclofosfamida, el seguimiento a seis meses demostró una respuesta similar con ambos tratamientos en disminución de la proteinuria (70 vs 47%). mejoría de la función renal (39/13% vs 34/13%) (28), también se ha usado en pacientes resistentes a ciclofosfamida. En un estudio de doce pacientes que habían recibido previamente ciclofosfamida se adrninstró micofenolato mofetil <0.5 a 2 gr/ día) y prednisona, al año de tratamiento hubo una reducción de proteinuria y del nivel de creatinina. (29). Ciclosporina : Estudios en GN membranosa han mostrado resultados favorables (30.31 ). Plasmaferesis: No existen evidencias del beneficio de la plasmaferesis en pacientes con nefritis lúpica(32), y existe un incremento de toxicidad si se utiliza ciclofosfamida combinada (33). lnmuno globulina endovenosa: Existen datos limitados de que la inmunoglobulina adnfr1istrada mensualmente por vía IV sea una alternativa a la terapia citotóxica (34). Terapia dirigida a citocinas: diferentes citocuinas están involucradas en la patogénesis de enfermedades autoinmunes, la manipulación de estas sustancias puede ser una alternativa a futuro. Trasplante de células llladre con dosis altas de quimioterapia : En un estudio de fase 1, se administraron dosis altas de inmunosupresores, seguido de trasplante de células madre autólogas. a 7 pacientes con glomerulonefritis difusa proliferativa activa, cerebritis, mielitis, y I o vasculitis. En un seguimiento de 25 meses, todos los pacientes estaban libres de Lupus activo y la función renal , cardiaca, pulmonar y marcadores serológicos 24 habían mejorado a pesar de tener i.1munosupresion y recibir dosis bajas de corticoides (35). Tabla 7. Nuevos Tratamientos Diri9idv .:i b 3cti~ ·o.: k 1 n O: linfo•: ilos Anli c u~r¡::vs mono:Jon:1li2's .:1111 i-C04 0 CTLA 41~ lnhit•Cbn d:- los ;.rnl icu-:ípc:-s onti-O~~A. 3E10 WP 1é'I hlhibi:bn d~ los d-=pó:..iloo. d~ :in 1icu-:1~·: ·s C•NAso rc,: ombinon l~ humon:l Inhibir Jctt.·id:ld y depósitv d.: compl~m-:-nl o Anü- •:5 Actr~.:ición y nudu1Jd6n do:: citocinJs Anticu~q:os mono:lein:iles :inti ll-10 AS1•)1 SOBREVIDA DE PACIENTES La tasa de sobrevida se ha incrementado dramát icamente en las ultimas décadas de aproximadamente 40% a 5 años en los años 50 a cerca del 90% a 1 O años en la actualidad (36,37). La mejoría en la sobrevida se debe probablemente a muchos factores, estos incluyen un mayor conocimiento de la enfermedad, pruebas diagnósticas mas sensitivas, diagnóstico temprano inclusión de casos leves, y el incremento de una terapia juiciosa con un tratamiento oportuno de las complicaciones. La mayor causa de muerte en los primeros allos de la enfermedad es la actividad (SNC, renal. cardiovascular), mientras que la mortalidad tardía es producida por la enfermedad o el tratamiento de las complicaciones (incluyendo infección y enfermedad coronaria) (38). Las infecciones están asociadas a la terapia inmunosupresora, los pacientes de mayor riesgo son los tratados con corticoides y ciclofosfamida. especialmente si la cuenta de glóbulos blancos es menor de 3000 / ~tL. En un reporte de 100 pacientes con LES tratados con ciclofosfamida, la infección oc urrió en 45 %, esto fue mucho mas alto que el 12 % de incidencia notado en 43 pacientes tratados solo con 25 altas dosis de corticoides (39). la enfermedad coronaria de aparición temprana esta siendo reconocida como causa de morta lidad tardía, esto ha sido atribuido a ateroesclerosis a1.:elerada asociada al uso de corticoides (40). PRONOSTICO El LES tit:ne un curso clínico diverso. variando de una enfermedad relativamente benigna a una rápidamente progresi\'a con falla fulminante de órganos y muerte . Se han establecido factores que indican un mal pronostico desde el punto de vista de daiio renal ( 14,41,42,43): • Creatinina elevada al inicio: un estudio del INH determino que si la creatinina era > 2.4 mg/dl, la posibilidad de duplicar la creatinina en 5 años era mayor( 16), en otro estudio una creatinina > 1.0 mg/dl, predecía la duplicación de la creatinina en un seguimiento de 8 años (43). • Proteinuria: si es mayor de 3gr/día. mayor probabilidad de duplicar creatinina. • Raza negra: estos pacientes tienen mayor probabilidad de llegar a falla renal. (44). • Estado socio económico baj0 (45) • Enfermedad Renal (especialmr nte glomerulonefritis difusa proliferativa) • Hipertensión • Sexo masculino • Hematocrito < 26% • !ndice histológico: actividad > 7, de cronicidad> 3 • Fibrosis intersticial y crecientes celulares. • Reactivación de enfermedad renal "nefritic llares" (46). 26 11. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA La interpretac ión de las biops ias renales en pacientes con lupus eritematoso sistémico es complicada por la variabi lidad de la p::itología. La naturaleza y distribución de las lesiones glomerulares varía entre los pac ientes. en los glomérulos e incluso entre los glomérulos individuales. El LES es una enfrrmedad cróni ca y los glomérulos frec uentemente muestran tanto inflamac ión aguda como cicatrices. La lesión tubulointersticial y la patología vascular puede acompañar las lesiones glomerulares. A pesar de las muchas variantes patológicas. el estud io de la primera biopsia renal en pacientes con LES demostró como resultado la inflamac ión glomerular extensa. La confirmac ión de esta observación y la contribuc ión de muchos nefrólogos y nefropatólogos culm inó en la creaciór de la Clasificac ión de Glomerul onefriti s de LES en 1982 de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La clas ificac ión de la OMS se aprende fácilmente, se rea liza rápidamente y es reproducible. y se ha convertido en un método estándar por el que los patólogos reconocen la extensión y severidad de la patología glomerular y la comunican a los nefrólogos. Ya que el pronost ico esta relac ionado a la clase de enfermedad glomerul ar según la clasificac ión de la OMS, la biopsia renal sirve como guía para el clínico a quien concierne la terapia del pac iente con LES que cuenta con afección renal. A pesar del éx ito en defi nir las clases de enfe rmedad glomerul ar que req uieren tratamiento. la clasificac ión de la OMS no identifica aq uellos pac ientes con glomerulonefritis segmentaria, difusa y patrón mi xto: membranoso y lesiones proliferativas que desarrollaran una enfermedad renal progresiva . Es bi en reconoc ido que la simplicidad de la clas ificación de la OMS ignora los compone ntes hi stológ icos individuales de la inflamac ión glomeru lar aguda. no cuantifica la extensión de la inflamación glomerular y las cicatrices, no clas ifica separadamente lesiones que son más características de un curso clínico prolongado y no incluye la patología tubulointersticial y vascular. 27 Se ha sugerido que un análisis patológ ico más detellado y cuantitativo podría mejorar el poder pronóstico de la biopsia renal. Conrad Pirani et al desarro llaron un método semicuantitativo para analizar las biopsias renales constando de un sistema de puntuación y li stas de '·lesiones acfr1as" (inflamación aguda potencialmente revers ible) y "lesiones inactivas" (cicatrices irreversibles). En análi sis subsiguientes se crearon índices de patología renal tomando como base los resultados semicuantitat ivos así que Austin et al promovieron índices de c.ctividad (IA ) y cronicidad (IC) los cuales fueron más ampliamente aceptados. Sin embargo los índices histológicos han sido criticados ya que el Índice de Actividad no predice los resultados y el estudio del Índice de Cronicidad produce resultados mixtos, todo esto provocando controversia en cuanto a su utilidad. A pesar de que ambos índices son incapaces de definir una puntuación que tuviera sensibi lidad y especificidad fidedignas para identificar pac ientes que posteriormente desarrollaran enfermedad renal progres iva puede encontrárseles aplicación en la interpretación de la biopsia renai. H1ll et al intentaron promover un modelo más de tallado de anál isis hi stológico sobre la información que revelaba una biopsia renal con nefr itis lúpica . Este model o comprende la suma de cuatro índices: • el índice de actividad glomerular modilicado del Índice de Actividad de Austín et al incluye la presencia de monoc itos glomerulares mientras se elimina la inflamación intersticial; • el índíce de actividad tubulointersticíal que incluye signos histológicos de lesión tubular e infl amac ión intersticial pero exc luye la atrofia tubular; • el índice de lesiones crónícas modi ticado del Índice de Cronicidad de Austin et al que incluye tanto esclerosis glomeru lar co111 0 atrofia tubular • el índice de inmunoílorescencia basado en la tinción semicuantitat iva de i nm unofl orescenc ia. Al desarro llar el índice los autores demostraron corre lac iones entre los rasgos morfo lógicos, los componentes de los índ ices y parámetros clínicos que implican que la asignación de los elementos histológico3 a los componentes de los índices es vá lida y que los índices refl ejan el mecanismo patogenético subyace nte. 28 En suma. se observaron correlaciones significati vas entre los índices de la biopsia y los parámetros clínicos al tiempo de la biopsia inicial y al realizarse e l protocolo 6 meses después y estas correlac iones fueron mayores que en los índices predecesores. Aur.que se observaro•1 corre lac iones débiles entre el índice y los resultados del e5tudio al momento de la primera bi opsía. cuando se realizó el protocolo después del tratami'!nto las correlaciones entre el índice y la creat inina sérica final , la enfermedad renal terminal , y la duplicac ión de la creatinina sérica fueron estadísticamente significativos y mucho más ce rteros que los inicialmente descritos. 29 111. JUSTIFICACIÓN El Í;idicc de la biopsia. y sus componentes. rellcjan inllamación glomerular activa y depósito de complejos inmunes; lo que correlaciona con la duplicación de la creatinina sérica, la función renal final y la entermedad renal terminal. Sin embargo un problema que sobresale al utilizar los índices antes comentados ha sido la falta de reproducibilidad y la subjetividad a' reali zar la puntuación. Así mi smo, la correlación positiva de las cicatrices y la atrofia tubular con resultados pobres en la nefritis lúpica y otras glomerulonefritis sugiere que estos parámetros pueden tener una utilidad mayor si fueran medidos objetivamente. Como se mencionó previamente Hill et al. han intentado mejorar resultados predictivos usando un índice de la biopsia muy elaborado. Mientras que lo anterior suena exitoso. cada biopsia requiere de una puntuación de 22 crite1·ios separados resultando poco práctico para uso rutinario. Dada la ampEa disponibilidad de la tecnología de imagen digital es factible la captura y evaluación de imáge nes de la biopsia rena l. Con esto en mente se desarrolló un sistema. llamado Morfometría Cuantitativa, que es económico, si mple y objetivo para aumentar la valoración de la biopsia en la nefritis lúpica utili zando imágenes digitales en todos los cortes de la biopsia empleando un software de computadora y criterios estandarizados con marcadores clínicos de enfermedad. Por lo anterior se decidió utilizar una coho11e de pacientes con diagnóstico de Nefritis Lúpica y que tuvieran una biopsia renal pertenecientes el Instituto Nacional de Cardiología " Ignacio Chávez" que se evaluaron por morfometría cuantitativa. 30 IV. OBJETIVOS a. Se realizó M orfo m ~ trí a Cuantitati va en biops ias de nefriti s lúpica utili zando tres índices hi stopatológicos y se rnrrelacionaron con parámetros clínicos de actividad de enfermedad como son proteinuria. depuración de creatin ina y albúmina sérica al momento de la biopsia inicia l. b. Con lo anterior se determinó el val or predictivo de los mismos en la sobrev ida en relac ión a la duplicación de la creatinina sérica y desarrollo de enfermedad renal terminal. V. HIPÓTESIS 1- Sí ex iste relación entre los índices propuestos y los p a rá1~1etro s clínicos al momento de la biopsia renal 2- A mayor índice. mayor ri esgo de duplicar creatinina o presentar enfermedad renal terminal 31 VI. MATERIAL Y ME TODOS A. Diseño dei Estudio Es un estudio retrospectivo, obse:·vac ional con análisis clíni co-parac lini co. B. Selección de Pacientes Se incluyeron a todos los pacientes de l serv icio de nefro logía y patolog ía del Instituto Nac ional de Cardi ología " Ignac io Chávez" en el período comprendido entre el año 2000 al 2004, que tuvieran biopsia renal con diagnóstico de Nefri ti s Lúpica y que continuaran en seguimiento de cont ro l de la funci ón rena l Criterios de i11clusió11: que tuviernn diagnóst ico de LES ; por lo menos 7 glomérulos en la biopsia y contaran con los datos requeridos C. Valoración de Biopsias Originalmente fueron revisadas un total de 43 biopsias de las cuales se exc luyeron 2 casos por tener menos de 7 glomérulos. De las 4 1 restantes se realizó diagnóstico y categorización por la clas ifi cac ión de la OMS de nefriti s lúpica así como la puntuac ión de acuerdo a los índices de activ idad y cronicidad por d servic io de patología del Instituto Nac ional de Cardiolog ía " Ignacio Chávez". De ese total de bi opsias se se lecc ionaron 3 casos de cada grupo de la clas ificac ión de la OMS de la clase ll a la V, excluyendo la clase VI por ser un estado avanzado de les ión renal. Para llevarlo a cabo se utilizó el software de computadora lmage-pro-plus versión 5.0 para la medición de 3 parámetros hi stológicos definidos de la sigui ente manera: • Índice Tubular, fu e el po:·centaje de l espac io intratubular (luminal) incluyendo el espacio intraglomerular del total del área cortical. El 32 espacio tubular fue sustraído de un total del área cortical de cada imagen obtenida del área del tejido cortical. • Índice Nuclear, fue el porcentaje del área del tejido cortica l que comprometía el núcleo. • Índice de Fibrosis, fue el porcentaje del área de tejido cortica l que comprendía la colágena. Aprovechando la capacidad del software se dtilizó como tinción tric rómico de Mallory, que tiñe de color azul ve rdoso la fibrosis para va lorar el índice tubular y el índice de fibrosis y para el índice nuclear 3e utilizó la tinción de PAS. Se utilizó un microscop io ü lympus BX5 I con cámara digital Cool SNAP-Pro color. Y a través de una imagen compuesta digita lizada a 1 Ox de toda la muestra y 40x se valoraron los índices tubular, índice de co lágena fibr ilar e índice nuclear respectivamente. D. Recolección de Datos Se revisó el expediente clínico del archi vo de l Instituto Nacional de Cardiología obteniéndose la siguiente información: datos demográficos, nivel de creat inina sérica. depuración de creat inina. proteinuria. albúm ina plas 111át ica. presión arteria l, exámenes in111unológicos. sed imento urinario reali zados al 1110111 ento de la obtención de la biopsia renal. E. Definición de Variables • Edad: se estab leció en años a partir de la fecha de nacimiento. • Género: expresado en masculino o fe 111 enino. • Nivel de Creatinina sérica: cuantificada en mili gramos por dec ilitro. • Nivel de Albúmina sérica: cuantificada en gramos por decili tro. • Depuración de Creatinina: fue ca lcul ada con recolección de orina de 24 horas. 33 • Proteinuria: fue cuantificada en gramos por día, posterior a una recolección de orina exacta durante el transcurso de 24 horas y el volumen fue medido en mililitros. • Síndrome Nefrótico: definido como una proteinuria mayor a 3.5 gramos por día acompañada de dislipidemia y edema. • Hipertensión Arterial: definida como mayor a 130/80 mmHG. • Duración de la enfermedad en meses: diagnostico de lupus eritematoso sistémico antes de la realización de la biopsia renal. • C3 bajo: considerado menor de 60 miligramos por decilitro. • Anti-DNA: definido como positivo o negativo. • Sedimento Activo: presencia de hematuria microscópica o cilindros leucocitarios. • Enfermedad Renal Terminal: definida como necesidad de tratamiento sustitutivo de la función renal o transplante. • Muerte asociada a causa renal o no renal. • Duplicación de Creatinina: considerando su valor basal antes de la realización de la biopsia renal y durante el seguimiento clínico. F. Análisis Estadístico La estadística descriptiva se reporta en Promedio, Media y Desviación Estándar. También se utilizó para correlación de los parámetros clínicos al momento de la biopsia con los índices la prueba de asociación mediante coeficiente de correlación de Spearmans. Para comparación de variables se usó la T student para muestras independientes. Y para comparar rr.ás de dos medidas se empleó ANOV A una vía con método de Bonferroni como prueba Post Hoc. El análisis estadístico se corrió con el programa (SPSS version 1 O.O) y las tablas aparecen con subtítulos en inglés. 34 VII. RESULTADOS Para la realización del presente estudio se tomaron en cuenta un total de 41 pacientes pertenecientes el Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez" los cuales cumplían con los criterios de inclusión previamente citados y de los cuales se hizo revisión extensa de su expediente clínico de donde se obtuvieron los datos de importancia que arrojaron la siguiente descripción: en relación al género y la edad del total de 41 pacientes estudiados el 95.1 % fueron mujeres jóvenes (39) y solamente 2 hombres, encontrándose una edad promedio de 27.5 ± 9.3 años, en donde el valor central observado fue de 24 años. Se decidió agrupar dichos pacientes en rangos de edad en donde se observaron el mayor número de pacientes ( 19) en el rango establecido entre los 21 y 30 años. Género SEXO Cumulative FreQuencv Percent Valid Percent Percent Va lid femenino 39 95.1 95 .1 95 .1 masculiino 2 4.9 4.9 100.0 Total 41 100.0 100.0 SEXO 35 Edad Val id 14-20 21-30 31-40 41-50 Total "' ·¡;; e: 20 a ,º !! u. Frequency 7 19 11 4 41 EDAD N Mean Median Std. Deviation 14-20 EDAD2 Cumulative Percent Valid Percent Percent 17.1 17.1 17.1 46.3 46.3 63.4 26.8 26.8 90.2 9.8 9.8 100.0 100.0 100.0 Statistics Va lid 41 Missing o 27 .59 24 .00 9.31 EDAD 21-30 31-40 41 -50 anos 36 Albúmina sérica De'.ltro de los parámetros clínicos obtenidos del expediente de dichos pacientes se incluyó el nivel de albúmina sérica encontrándose en promedio 3.03 ± 0.58 g/dl , donde el nivel mínimo observado fue de 1.5 g/dl y el máximo de 4 g/dl, también se agruparon en tres categorías establecidas de la siguiente manera: de 1.5 a 2 g/dl se observaron un total de 3 pacientes representando el 7.3%, de 2.1 a 3 g/dl con 13 pacientes que representan el 31.7% y de 3.1 a 4 g/dl con 25 pacientes que representan el 61 %, con lo anterior se afirma que ésta última categoría se encuentra el mayor número de pacientes contando con rangos normales de albúmina sérica. Valid ALBSER N Mean Median Std. Deviation Statistics Va lid Missing 41 o 3.0351 3.2000 .5895 Albúmina Sérica Frequencv Percent Valid Percent 1.5-2.0 3 7.3 7.3 2.1 -3.0 13 31.7 31.7 3.1-4.0 25 61.0 61.0 Total 41 100.0 100.0 Albúmina Sérica 15-2 0 21-3 0 3.1-4 0 gtldl Cumulative Percent 7.3 39.0 100.0 37 Crea ti nin a Statistics Creatinina Sérica mg/dl N V~a~lid.,....-~~-r-~~-4-1~ Mean Median Std. Deviation Missing O 1.4666 1.0000 1.2536 Otro parámetro clínico incluido fue el nivel de Creatinina sérica al momento de la toma de la biopsia renal donde se e:icontró un valor promedio de 1.46 ± 1.25 mg/dl. También se tomó en cuenta la Depuración de Creatinina observándose un valor promedio de 49.8 ±19.3 ml/min, ag:·upándose en 3 categorías establecidas de la siguiente manera: menor de 1 O ml/min con un paciente representando el 2.4%, de 11 a 30 ml/min con 5 pacientes representando el 12.2%, de 31 a 60 ml/min con 26 pacientes representando 63.4% y más de 60 ml/min con 9 pacientes representando el 22%. Con lo anterior podemos afirmar que la función renal de nuestra cohorte se encontraba en rangos aceptables con tendencia a la insuficiencia renal moderada. Depuración de Creatinina Statistics Depuración de Cr Inicio ml/min N Valid Mean Median Std. Deviation Missing 41 o 49.8780 51.0000 19.3678 38 Valid < 10 11-30 31-60 >60 Total "' ·¡; e "' " o ~ u. 30 20 10 Depuración Creatinina Inicio ml/min Cumulative Frequency Percent Valid Percent Percent 1 2.4 2.4 2.4 5 12.2 12.2 14.6 26 63.4 63 .4 78 .0 9 22.0 22.0 100.0 41 100.0 100.0 Depuración Creatinina de Inicio < 10 11 -30 31 -60 >60 ml/min 39 Proteinuria También se incluyó el nivel de proteinuria calculado a partir de recolección de orina de 24 horas donde el valor promedio encontrado fue de 2.64 ± 2.16 g/día, se decidió clasificar 3 rangos de la siguiente manera: menor de 1 g/día con 8 pacientes representando el 19 .5%, de 1 a 3 .5 g/día con 22 pacientes representando el 53 . 7 y mayor de 3.5 g/día con 11 pacientes representando el 26.8%. Con lo anterior se establece que la mayor parte de nuestra cohorte se encuentra en rango subnefrótico . Valid < 1g 1-3.5g >3.5g Total Statistics Proteinuria g/día N Va lid Missing Mean Median Std. Deviation Protei,1uria g/dia 41 o 2.6463 2.1000 2.1617 F requencv 1 Percent Valid Percent 8 19.5 19.5 22 53.7 53 .7 11 26 .8 26 .8 41 100.0 100.0 Proteinuria .,, 1·35g >JSg gr/día Cumulative Percent 19.5 73 .2 100.0 40 Hipertensión Arterial Se tomó en cuenta la presencia de Hipertensión Arterial sistémica estableciéndola como aquella mayor de 130/80 mmHg. Solo 16 pacientes contaban con dicho parámetro representando el 39% y en el resto (25) se encontraba ausente. Hipertensión Arterial mmHg Cumulative Frequency Percent Valid Percent Percent Va lid no 25 61.0 61 .0 61.0 si 16 39.0 39.0 100.0 Total 41 100.0 100.0 Hipertensión Arterial 30 20 10 no si 41 Sedimento Activo Se valoró también el Sedir.1ento Urinario Activo como parámetro de actividad de nefritis lúpica donde 31 pacientes que representan el 80.5% tenían presencia de dicho dato y en 8 se encontraba ausente representando el 19.5%. Sedimento Activo Cumulative Frequency Percent Valid Percent Percent Val id no 8 19.5 19.5 19.5 si 33 80.5 80.5 100.0 Total 41 100.0 100.0 Sedimento Activo 'º 30 20 10 42 C3 Bajo Además se incluyó el nivel de complemento C3 cuya importancia es encontrarse bajo en relación a la nefritis lúpica en donde 26 pacientes contaban con nive les bajos representando el 63 .4% y en 15 pacientes se encontraron niveles dentro de rangos normales. C3BAJO Cumulative Frequency Percent Valid Percent Percent Val id no 15 36 .6 36.6 36.6 si 26 63.4 63.4 100.0 Total 41 100.0 100.0 C3 BAJO 30 20 10 no si 43 Anticuerpos AntiDNA Otro parámetro inmunológico incluido fue la presencia o ausencia de anticuerpos Anti-DNA en donde 37 pacientes que representan el 90.2% del total de la cohorte contaban con positividad para dicho dato y en solo 4 pacientes que representan el 9.8% fue negativo. ANTI O NA Cumulative Frequencv Percent Valid Percent Percent Valid no 4 9.8 9.8 9.8 si 37 90.2 90.2 100.0 Total 41 100.0 100.0 ANTl-DNA 40 3-0 "' ·¡:; e .. 20 a ~ u.. 10 no si 44 Síndrome Nefrótico Se observó también la presencia de síndrome nefrótico en donde solo 11 pacientes que representan el 26.8% del total de la cohorte cumplieron con los criterios establecidos para dicho síndrome. SXNEFROT 1 Cumulative Frequency Percent Valid Percent Percent Va lid no 30 73.2 73.2 73.2 si 11 26.8 26.8 100.0 Total 41 100.0 100.0 Síndrome Nefrótico 40 30 20 10 45 Duplicación de Creatinina El seguimiento de los pacientes fue de menos de un año hasta 4 años y fue de importancia la inclusión de parámetros de progresión de daño renal como son la duplicación de los niveles de creatinina si!rica en donde solamente 1 O de 41 pacientes que representan el 24.4% presentaron dicha elevación y la mayoría, es decir, 31 pacientes que representan el 75 .6% cursaron sin doblar el valor basal. Valid .. ·¡¡ e: no si Total 40 30 QJ 20 ~ u._ 10 CRDUPLIC Cumulative Frequency Percent Valid Percent Percent 31 75.6 75.6 75.6 10 24.4 24.4 100.0 41 100.0 100.0 Duplicación de Creatinina no si 46 Enfermedad Renal Terminal Así también se valoró quienes desarrollaron Enfermedad Renal Terminal en donde solo 6 de 41 pacientes que representan el 14.6% alcanzaron a cumplir los criterios establecidos para ERT y la gran mayoría, es decir, 35 pacientes que representan el 85.4% no la desarrolló. Se reportaron 2 muertes de causa no renal asociadas a hemorragia pulmonar masiva. V;ilid no si Total 40 30 · ~ e: "' 20 il !! u. 10 ERT Cumulative Frequency Percent Valid Percent Percent 35 85.4 85.4 85.4 6 14.6 14.6 100.0 41 100.0 100.0 Enfermedad Renal Terminal no si 47 Tiempo de Diagnóstico en meses Se observó el tiempo del diagnóstico expresado en meses a partir de Ja realización de Ja primera biopsia renal, encontrándose un valor promedio de 28 ±25 .3 meses. Reportando como el máximo de meses observado de 120. Statistics TDXMESES N Valid 41 Missing o Mean 28.07 Median 20 .00 Std . Deviation 25.34 Síndrome Antif osf olípidos Ya que el Síndrome antifosfolípidos comparte criterios fi siopatogenicos con el LES se decidi6 analizar si había presencia de asociación, encontrándose solamente en 9 de 41 pacientes que representan el 22%. SAAF Cumulative Freouencv Percent Valid Percent Percent Valid o 32 78 .0 78.0 78.0 1 9 22.0 22.0 100.0 Total 41 100.0 100.0 48 Síndrome Antifosfolipidos Clases Según OMS Al analizar las biopsias en relación a la clasificación de nefritis lúpica de la OMS se cate ge rizaron de la siguiente mz.nera: cuatro pacientes (10%) eran clase II , 8 pacientes (20%) clase III, 20 pacientes (49%) clase IV, 8 pacientes (20%) clase V y un paciente (2%) con clase VI. Clases según OMS Cumulative Frequency Percent Valid Percent Percent Valid Clase 11 4 9.6 9.6 9.6 Clase 111 8 19.5 19.5 29 .3 Clase IV 20 48.8 48 .8 78.0 Clase V 8 19.5 19.5 97 .6 Clase VI 1 2.4 2.4 100.0 Total 41 100.0 100.0 49 Clases según OMS 30 20 10 Clase IV Clase V Clase VI 50 Para cumplir con uno de los objetivos del estudio de los 41 pacientes se seleccionaron 3 cr.sos al azar de cada una de las Clases II a V según la Clasificación de la OMS ya que se excluyeron a los pacientes de la Clase VI por presentar a la observación de la biopsia un estado de daño renal avanzado. Una vez seleccionados un total de 12 casos füeron evaluados de acuerdo a los 3 índices histológicos antes propuestos a estudiar: Índice Nuclear, Índice Tubular e Índice de Fibrosis y correlacionarondos con los parámetros clínicos antes mencionad0s. Índice Nuclear Este índice obtuvo diferentes puntuaciones (ver texto) que fueron expresadas en porcentaje siendo el mínimo observado de 14 y el máximo de 45. Se observó como valor promedio 28.9 ± 8.08% y la mayor parte de los casos, es decir, 4 pacientes como lo muestra la grafica se encuentran alreded0r del 25% del índice. "' 3 ·¡¡ e Q) ::J u Q) u: 2 Indice Nuclear Std. Dev = 8.08 Mean= 28.9 """"""""""""~"""'=.;>"""'~~""""+>"'"'°""~""'°""+>""" N = 12.00 , 5.0 20.0 25.0 30.0 35.0 40.0 45.0 51 Índice Tubular En este índice se valoraron diferentes puntuaciones (ver texto) las cuales también se expresaron en porcentaj e, siendo el valor mínimo encontrado de 14% y el máximo de 65%. Se encontró como valor promedio 42.2 ± 15.2%, la mayor parte de los casos, es decir, 5 pacientes ..:ontaban con índice tubular alrededor del 50%. Val id !TUBULAR Frequency Percent 14 1 8.3 24 1 8.3 28 1 8.3 32 1 8.3 36 1 8.3 48 1 8.3 50 2 16.7 51 1 8.3 52 1 8.3 57 1 8.3 65 ~ 8.3 Total 12 100.0 Indice Tubular Cumulative Valid Percent Percent 8.3 8.3 8.3 8.3 8.3 8.3 16.7 8.3 8.3 8.3 8.3 100.0 Std. Dev = 15 .20 Mean = • 2.2 8.3 16.7 25 .0 33.3 41 .7 50.0 66.7 75.0 83.3 91 .7 100.0 ,.,.,,~....,.,~~~"'"""'..,...~"'-'-"~""'-'~N = 12.00 1 o.o 20.0 30.o •o.o so.o so.o 10.0 52 Índice de Fibrosis En este índice se obtuvieron diferentes puntuaciones (ver texto) las cuales también se expresaron en porcentaje, siendo el valor mínimo encontrado de 11 % y el máximo de 43%. Se encontró como valor promedio 24.8 ± 9.79%, la mayor parte de los casos, es decir, 5 pacientes contaban con índice tubular alrededor del 25%. Va lid 11 14 16 19 23 24 25 36 38 43 Total .. ·¡¡ e: ., ~ u_ !FIBRILA Cumulative Freauencv Percent 1 8.3 1 8.3 1 8.3 1 8.3 1 8.3 3 25.0 1 8.3 1 8.3 1 8.3 1 8.3 12 100.0 Indice de Fibrosis Valid Percent 8.3 8.3 8.3 8.3 8.3 25.0 8.3 8.3 8.3 8.3 100.0 Std. Dev = 9 . 79 Mean= 24.8 =~"""""""""~=;=.~_.c=~~"""~N • 12.00 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0 40.0 45.0 Percent 8.3 16.7 25.0 33.3 41 .7 66.7 75.0 83 .3 91 .7 100.0 53 Correlaciones NoParamétricas Una vez evaluado los índices histológicos obteniendo sus respectivas puntuaciones se correlacionó cada uno con los parámetros clínicos de actividad de enfermedad renal. La tabla mostrada abajo no demostró una asociación estadísticamente significativa con ninguno de los parámet!·os clínicos evaluados al momento de realizar la biopsia renal. Sin embargo, se observa una correlación negativa entre el Índice de Fibrosis y la albúmina sérica r = -0.537, p<0.072, que expresa que a mayor índice de fibrosis menor será el nivel de albúmina sérica. Así mismo, este índice presentó una correlación positiva con el nivel dt proteinuria donde r = 0.707, p< O.OJO expresando que a mayor índice de fibrosis aumer>tará el grado de proteinuria. Spearman's rho ALBSER Correlation Coefficien Sig. (2-tailed) N Creatinina Sérica mg/d Correlation Coetflcien Sig. {2-tai1ed) N Depuración de Cr Inicie Correlation Coefficier ml/min Sig . (2-tailed) N Proteinurié'.l g/dla Correlation Coefficien Sig. (2-tailed) N INUCLEAR Correlation Coefficien Sig. (2·1ailed) N ITUBULAR Correlation Coefficien Sig. (2·1ailed) N !FIBRILA Correlation Coefficien Sig. (2·tailed) N ••. Correlation is significan! at the .01 leve1 (2-tailed). •. Correlation is slgni:icant al the .05 level (2-tailed). CorrelatJons Creatinina ALBSER Sérica mn/dl 1.000 .041 .899 12 12 .041 1.000 .899 12 12 .152 · .855º .637 .000 12 12 -.885º -. 186 .000 .563 12 12 -.064 .473 .844 .121 12 12 · .264 · .330 .408 .294 12 12 -.537 · .036 .072 .913 12 12 Depuración de Cr Inicio Proteinuria ml/min nidia INUCLEAR ITUBULAR .152 · .885º · .064 · .264 .637 .000 .844 .408 12 12 12 12 · .855º ·. 186 .473 · .330 .000 .563 .121 .294 12 12 12 12 1.000 .002 · .340 .088 .996 .280 .786 12 12 12 12 .002 1.000 ·.204 .359 .996 .526 .252 12 12 12 12 · .340 · .204 1.000 · .427 .280 .526 .166 12 12 12 12 088 .359 · .427 1.000 .786 .252 .166 12 12 12 12 -.067 .707' •.246 .377 .836 .010 .440 .226 12 12 12 12 54 IFIBRILA .:1E... .072 --12 ·.036 .913 12 · .067 .836 12 .707' 010 12 -.246 .440 12 .377 .226 12 1.000 12 Como el único índice histológico (de fibrosis) que mostró mejor correlación con los parámetros clínicos aunque sin significancia estadística se representa en las siguientes graficas: Asociación de Proteinuria e Indice de Fribrosis Asociación Albúmina e Indice de Fibrosis .. . I : ~ " , L--,. ---~ ---~ - Alb•Jm1na S6nca g/dl En la siguiente tabla se intentó evaluar si existía asociación entre cada uno de los índices así como con el parámetro edad, auque nuevamente no se encontraron datos estadísticamente sigPificativos, aunque no despreciables, los resultados abajo anotados reflejan que a mayor índice nuclear menor edad. Correlations !NUCLEAR !TUBULAR !FIBRILA Spearman's rho !NUCLEAR Correlation Coefficient 1.000 -.427 -.246 Sig. (2-tailed) .166 .440 N 12 12 12 !TUBULAR Correlation Coefficient -.427 1.000 .377 Sig. (2-tailed) .166 .226 N 12 12 12 !FIBRILA Correlation Coefficient · .246 .377 1.000 Sig . (2-tailed) .440 .226 N 12 12 12 EDADES Correlation Coefficient -.668' .444 .146 Sig. (2-tailed) .018 .148 .651 N 12 12 12 •. Correlation is significan! at the .05 leve! (2-tailed). 55 EDADES -.668* -- .018 ·-- 12 .444 .148 12 .146 .651 12 1.000 12 La siguiente gráfica refleja la asociación entre el Índice Nuclear y la edad decidiendo arbitrariamente como punto de corte los 30 años (r = -0.668, p=0.018). Edad e Indice Nuclear 50 •o "' ., "O 30 "' "O UJ 20 10 10 20 30 40 50 Indice Nuclear Estadistica de la comparación de los índices por análisis de varianza de una vía ANOVA Sum of Sauares df Mean Sauare F Sic. INUCLEAR Between Groups 316.743 3 105.581 2.100 .179 Within Groups 402.243 8 50.280 Total 718.986 11 !TUBULAR Between Groups 60.863 3 20 .288 .065 .977 Within Groups 2481 .519 8 310.190 Total 2542 .381 11 !FIBRILA Between Groups 395.583 3 131 .861 1.602 .264 Within Groups 653.667 8 82.333 Total 1054.250 11 56 No hubo diferencia estadísticamente significativa al comparar los ínices con las clases de la OMS. Prueba de Post Hoc Multlpl• Comp•ri•ont Bonferroni Mean Oifference 95'~ Confidence lnterval Deoendent Vciriabte m Clases seaún OMS (J) Clases seaún OMS (1-J l Std. Error SiQ . Lower Bound Upper Bound INucLtAK cLA>t, cLAot • 4.12 5.79 1.000 -16.02 24.26 CLASE 4 6.56 5.79 1.000 -1 3.58 26.70 CLASE 5 14.12 5.79 .244 -6 .02 3426 CLASE 3 CLASE 2 ...-.12 5.79 1.000 -24 .26 16.02 CLASE 4 2.« 5.79 1.000 -17 .70 22.58 CLASE 5 10.00 5.79 .734 -10.14 30.14 CLASE 4 CLASE 2 -6.56 5.79 1.000 -26 70 13.58 CLASE 3 -2.44 5.79 1.000 ·22.58 17.70 CLASE 5 7.56 5.79 1.000 · 12.58 27 .70 CLASE 5 CLASE 2 -14.12 5.79 .244 -3426 602 CLASE 3 -10.00 5.79 734 -30.14 10.14 CLASE 4 -7 .56 5.79 1.000 -2 7.70 12.58 !TUBULAR CLASE 2 CLASE 3 -3.80 14.38 1.000 -53.83 46 22 CLASE 4 ·2.10 14.38 1.000 -52 .13 47.92 CLASE 5 -6.14 14.38 1.000 -56.16 43.89 CLASE 3 CLASE 2 3.80 14.38 1.000 -4622 53 83 CLASE 4 1.70 14.36 1 000 -48.33 51.73 CLASE 5 ·2.33 14.38 1 000 -52 .36 47.69 CLASE 4 CLASE 2 2.10 14.38 1000 -47 .92 52.13 CLASE 3 -1.70 14.38 1.000 -51 .73 48.33 CLASE 5 -4 .03 14.36 1.000 -54.06 45 .99 CLASE 5 CLASE 2 6.14 14.38 1.000 -43.89 56.16 CLASE 3 2.33 14.38 1000 -47 .69 52.'.le CLASE 4 4.03 14.38 1.000 -45.99 54.06 IF ISRll.A CLASE 2 CLASE 3 2.33 7.41 1.000 -2 3.44 28.11 CLASE 4 -2.00 7.41 1.000 -27.77 23.77 CLASE 5 -12.67 7.41 .754 -38.44 13.11 CLASE 3 CLASE 2 -2 .33 7.41 1.000 -26.11 23.44 CLASU -4 .33 7.41 1.000 -30.11 21.44 CLASE 5 -15.00 7.41 465 -40.77 10.77 CLASE 4 CLASE 2 2.00 7.41 1.000 -23.77 27.77 CLASE 3 4.33 7.41 1.0CO -21 .44 30.11 CLASE 5 -10.67 7 41 1.000 -36.44 15.11 CLASE 5 CLASE 2 12.67 7.41 .754 -13.11 38.44 CLASE 3 15.00 7.41 .465 -10.77 40.77 CLASE 4 10.67 7.41 1.000 -15.11 38 .44 57 Para muestras independientes se utilizó la t de Student comparando los índices de las biopsias con quienes tuvieron síndrome nefrótico y quienes no lo presentaron . No se encontraron diferencias estadísticamente significativas ya que en todos los casos se obtuvo p> 0.005 como se señala en las tablas de abajo. t de Student Group Statlstlcs Std . Error SXNEFROT N Mean Std . Deviation Mean INUCLEAR no 8 31 .04 7.31 2.58 si 4 24.67 8.88 4.44 !TUBULAR no 8 35.82 14.07 4.97 si 4 54 .98 7.73 3.87 !FIBRILA no 8 19.50 5.32 1.88 si 4 35.25 8.06 4.03 lndependent Samples Test Levene's Test far Enualitv of Variances t-test far Enualitv of Mea ns 95% Confidence !nterval of the Mean Std . Error Difference F Sio. t df Sio. 12-tailed\ Difference Oifference Lower Unner !NUCLEAR Equal variances .141 .715 1.332 assumed 10 .212 6.37 4.79 -4.29 17.04 Equal variances 1.240 5.123 .269 6.37 5. 14 -6.74 19.49 nct assumed ITUBULA~ Equal •ariances 2.000 .188 -2 .500 assumed 10 .031 -19.15 7.66 -36. 22 -2 09 Equal variances -3.040 9.727 013 -19.15 6.30 -33 .24 -5.06 not assumed !FIBRILA Equal variances assumed .324 .582 -4 .104 10 .002 -15.75 3.84 -24 .30 -7.20 Equal variances -3.543 4.361 .02 1 -15.75 4.45 -27 .70 -3 .80 not assumed 58 Otro dato de interés fue conocer si había diferencia entre el grupo de pacientes que duplicaron la creatinina y quienes no; con los tres índices propuestos. No hubo diferencia estadísticamente significati\'a en ambos grupos, ya que el valor de "p" de los tres índices fue mayor a 0.005 T de Student para Comparación de Índices Histológicos según la duplicación de la Creatinina sérica Group Statistics Std. Error CRDUPLIC N Mean Std . Deviation Mean !NUCLEAR no 7 26.86 3.1 9 1.21 si 5 31.80 12.11 5.42 !TUBULAR no 7 45 .07 16.17 6.11 si 5 38.20 14.46 6.47 IF I B~ILA no 7 22.43 7.25 2.74 si 5 28.00 12.73 5.69 lndependent Samples Test Levene's Test for Eaualitv of Variances t-test for Eaualitv of Means Mean Std . Error F Sia . t di Sia . (2-tailed\ Difference Oifference !NUCLEAR Equal variances 8.959 .014 -1 .048 10 .319 -4 .94 4.71 assumed Equal varlances -.890 4.399 .419 -4 .94 5.55 not assumed !TUBULAR Equal variances .017 .898 .7 57 10 .467 6.87 9.08 assumed Equal variances .772 9.357 .459 6.87 8.90 not assumed !FIBRILA Equal variances 2.440 .149 -.969 10 .355 assumed -5 .57 5.75 Equal variances 1 -.882 5.861 .413 -5.57 6.32 not assumed 95% Confidence lnterval of the Difference Lower Uccer -15.44 5.56 -19.81 9.93 -13.36 27 .10 -13 .1 4 26 .88 -18 .38 7.24 -21 12 9.98 59 Para continuar analizando el desenlace de la función renal, se comparó nuevamente cada uno de los tres índices; en esta ocasión con el desarrollo de enfermedad renal terminal y a pesar de utilizar distribución de dos colas, no se encontró diferencia estadísticamente significativa. T de Student para Comparación de Índices Histológicos v Enfermedad Renal Terminal Group Statistics Std. Error ERT N Mean Std . Deviation Mean !NUCLEAR no 10 28.60 8.64 2.73 si 2 30.50 6.36 4.50 !TUBULAR no 10 43.25 15.42 4.88 si 2 37.00 18.38 13.00 !FIBRILA no 10 23.60 9.79 3.10 si 2 30.50 10.61 7.50 lndependent Samples Test Levene's Test for Eaual itv of Variances t-test for Eaualitv of Means 95% Confidence lnterval of the Mean Std. Error Oifference F Sia. t df Sia. 12-tailedl Oifference Difference Lower Uooer !NUCLEAR Equal variances .146 .710 -.290 10 .778 -1.90 6.54 -16.47 12.68 flSSUmed Equa ~ variances -.360 1.846 .756 -1 .90 5.27 -26.46 22.67 not asaumed !TUBULAR Equal variances .003 .956 .513 10 .619 6.25 1<.19 -20.92 33.41 assumed Equal variances .450 1.298 .716 6 .25 13.88 -98. 13 110.63 not assumed !FIBRILA Equal var:ances .016 .900 -.902 10 .388 -6.90 7.65 -23.94 10.14 assumed Equal variances -.850 1.365 .518 -6.90 8.11 -63.07 49.27 not assumed 60 Se compararon los índices de la hiopsia en pacientes que cursaban con hipertensión y pacientes normotensos. En el índice tubular se estabieció una p< O.O 1 y el índice de fibrosis una p< 0.001 la cual sí alcanzó significanciphamide versus those treated with prednisone only. Arthritis Rheum 1991 ; 34: 945-950. 26. Boumpas DT, Austin HA, Vaughn EM, Klippel JH, Steinberg AD, Yarboro CH, Balow JE. Controlled tria! of pulse methylprednisolone \ersus two regimens of pulse cyclophosphamide in lupus P.rythematosus membranous glomerulonephritis .. Lancet 1992; 340:741 - 745. 27. 27Gourley MF, Austin HA, Scott D, Yarboro CH, Vaugham EM, Muir J, Boumpas DT, Klippel JH, Balow JE, Steinberg AD. Methylprednisolon ~ and cyclophosphamide, alone or in combination, in patients with lupus nephritis. A randomized, controlled trial. Ann lntern Med. 1996, 125: 549-557 28. Chan TM, Li FK, Tang CSO et al , Effcacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000, 343: 1156-62 29. Dooley MA, Cosio FG, Machman P et al. 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