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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA 
DE MEXICO 
   
 
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA 
 
"ESTUDIO DE LA CINETICA DE LIBERACION DE 
TEOFILINA A PARTIR DE UNA MATRIZ POLIMERICA 
DE HIDROXIPROPILMETILCELULOSA Y 
EUDRAGIT RSPM" 
T E S 1 S 
QUE PARA OBTENER EL TITULO DE: 
QUIMICO FARMACEUTICO BIOL000 
PRESENTAN :  
ERIKA ESCALANTE ESPINOSA 
ILDEFONSO JESUS DIAZ RAMIREZ 
U N A M.  
FES 
ZARAGOZA 
ASESORES: 0.F.B, CESAR ESCAMILLA FLORES 
0.F.B, LOURDES CERVANTES MARTINEZ 
 
 
1996 1011.444 14 
41 MIMA 4.411144 
MEXICO, D. F. 
TESIS CON 
FJ11.14 PF Mitirtv 
       TESIS CON  
FALLA DE ORIGEN
 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
  
 
Este trabajo fué realizado en la Planta Piloto de la Facultad de 
Estudios Superiores "Zaragoza". 
Agradecemos a Helm de México que amablemente nos proporcionó 
las materias primas para el proyecto. 
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queridos hermanos 
ose. David y Adeli 
Al contrario de lo que se pensaba, el progreso científico no 
consiste simplemente en la observación, la acumulación de datos 
experimentales y en la formulación de una teoría, deducida de ellos. 
Comienza con la invención de un mundo posible, que compara 
después, mediante la experimentación, con el mundo real. Y es éste 
diálogo constante entre la Imaginación y el experimento, lo que 
permite elaborar una concepción cada vez más finamente granada de 
lo que se llama realidad. 
Francois Jacob. 
TABLA DE CONTENIDO 
Introducción. 	  
I. FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA 	 1 
1. ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN Y FORMULACIÓN 	2 
2. SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA 	 4 
2,1. Consideraciones generales 	 4 
2.2. Matrices Poliméricas 	 6 
2.2.1. Clasificación 	 7 
2.2.2. Cinética de liberación 	 9 
2.2.3. Factores que afatan la cinética de liberación 	 12 
3. DISOLUCIÓN 	 16 
3.1. Aspectos teóricos 	 16 
12 Factores que influyen en la velocidad de liberación 	 18 
4. ASPECTOS GENERALES DE LA TEOHLINA. 	 20 
3.1. Monografía 	 20 
3.2. Farmacocinética 	 21 
3.3. Sistemas de liberación controlada de Teofilina 	 22 
5. CARACTERÍSTICAS DE LA HPMC 	 24 
6. CARACTERÍSTICAS DE LOS EUDRAGIT 	 25 
II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. 	 27 
HL OBJETIVOS 	 30 
IV. HIPÓTESIS 	 32 
V. METODOLOGÍA 	 34 
5.1. Material 	 35 
52. Métodos 	 39 
5.23. Prefortnulación 	 39 
5,2.1.1. Caracterización 	 39 
5.2.1.2. Compatibilidad 	 46 
5.2.2. Formulación 	 47 
5.2.2.1. Pruebas preliminares 	 48 
5.2.2.2. Diseño experimental 	 49 
5.23. Cinética de liberación 	 51 
5.2.3.1. Prueba de disolución 	 51 
VI. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 	 53 
6.1. Prefortnulación 	 54. 
6.1.1. Caracterización 	 54 
6.1.2, Compatibilidad 	 56 
6.2. Cinética de liberación 	 57 
6.2.1. Diseño experimental 62 
VII. CONCLUSIONES 	 69 
VIII. BIBLIOGRAFÍA. 	 71 
INTRODUCCION 
La innovación y el desarrollo tecnológico es sin lugar a duda el 
quehacer diario de la ciencia. En el área Farmacéutica las investigaciones 
realizadas están principalmente encaminadas hacia el diseño de 
medicamentos que satisfagan las necesidades que tiene actualmente el 
paciente, dentro de las cuales se encuentran: mayor efectividad, reducción 
de efectos colaterales, disminución en la frecuencia de toma, etc.. 
Las matrices poliméricas son sistemas en los cuales el fármaco se 
encuentra disperso en un polímero' que controla la liberación de éste, 
siendo entonces su objetivo primordial mantener la dosis terapéutica por 
un tiempo prolongado. Estas ofrecen mayores ventajas que otros tipos de 
Sistemas de Liberación Controlada como: obtención de perfiles de 
liberación reproducibles, fabricación empleando los métodos comunes para 
tabletas, se pueden formular gran cantidad de principios activos, etc.. 
En el presente estudio se evaluó el efecto de la mezcla de dos 
polímeros con características diferentes: hidrofilico (Hidroxipro-
pilmetikelulosa) e inerte (Eudragit RSPM) sobre la cinética de liberación de 
la Teofilina, la cual se empleó como indicador ya que su comportamiento 
en éste tipo de sistemas es ampliamente conocido. La liberación del 
fármaco se analizó por medio de los perfiles de disolución para cada 
formulación propuesta. Los resultados obtenidos muestran que el modelo 
que mejor describe la cinética de liberación de la Teofilina a partir de 
matrices compuestas por HPMC (niveles del 2 al 10%) y Eudragit RSPM 
(niveles del 20 al 40%) corresponde al modelo propuesto por Higuchi('4). Se 
demostró que la combinación del polímero inerte y un diluente insoluble 
(en este caso Fosfato dicálcico) retarda la liberación. Con respecto al 
polímero hidrofilico, cuando éste se encuentra en su nivel máximo, 
provoca la formación de una capa de gel que regula la liberación del 
principio activo. 
ii 
I. FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA 
1. ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN Y FORMULACIÓN. 
La preformulición es el primer paso en el desarrollo racional de una 
forma farmacéutica. Se define como una investigación de propiedades 
físicas y químicas del principio activo solo y cuando está combinado con 
excipientes. El principal objetivo de la preformulación es generar 
información útil para que el formulador desarrolle una forma farmacéutica 
estable y biodisponible. Obviamente, el tipo de información necesaria 
depende de la forma farmacéutica a desarrollar. 
Un estudio formal de preformulación puede empezar en el punto 
posterior a la investigación farmacológica y deben considerarse los 
siguientes aspectos: 
♦Datos fisicoquímicos disponibles (incluyendo estructura, 
diferentes sales, etc..). 
♦Dosis. 
*Distribución y desarrollo del programa de preformulación. 
*Naturaleza de la información que el formulador desea obtener('). 
La formulación de formas farmacéuticas sólidas orales, de las tabletas 
en particular, ha tenido un rápido desarrollo en las últimas décadas con la 
aparición de la precompresión, sistemas automatizados de control de peso, 
disponibilidad de nuevos materiales para compresión directa y el control 
computarizado del proceso de tableteado. 
El diseño de una tableta involucra usualmente una serie de 
responsabilidades de parte del formulador, desde la obtención de las 
propiedades deseadas ((fiabilidad, desintegración rápida y disolución) 
hasta el logro de la respuesta requerida (seguridad y efectividad). 
La formulación puede ser descrita como el proceso por el cual el 
formulador asegura que la cantidad correcta del principio activo en la 
forma farmacéutica adecuada se libera en el tiempo y a la velocidad 
necesarios en el lugar deseado. 
Para un formulador de tabletas la información más importante del 
estudio de preformulación son los datos obtenidos de la compatibilidad 
(estudio de estabilidad fármacoexcipiente) y de las pruebas reológicas(1,2), 
3 
2. SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA. 
2.1. Consideraciones generales. 
Por muchas décadas el tratamiento de enfermedades agudas y/o 
crónicas se ha realizado con la administración a los pacientes del fármaco 
en varias formas farmacéuticas como tabletas, cápsulas, supositorios, 
cremas, aerosoles, suspensiones e inyectables. Este tipo de sistemas de 
entrega del fármaco provee una liberación rápida del mismo, por lo tanto, 
para mantener la concentración del fármaco dentro del rango terapéutico 
efectivo es necesario tomar el medicamento varias veces al día. 
Recientemente se han desarrollado nuevas tkcnicas capaces de 
controlar la velocidad de liberación del fármaco, sosteniendo la duración de 
la actividad terapéutica y/o entregando el mismo en un tejido específico. 
El término liberación sostenida ha sido constantemente usado para 
describir una forma farmacéutica formulada para retardar la liberación del 
agente terapéutico, de tal forma que su aparición en la circulación sisténnica 
es retrasada y/o prolongada y su perfil plasmático se mantiene en un lapso 
de tiempo. De otra manera, la liberación sostenida significa la liberación de 
bajos niveles del medicamento por un periódo extendido de tiempo. 
El término liberación controlada tiene un significado que va más allá 
del ámbito de la liberación sostenida. Esto implica la predictibilidad y 
reproducibilidad de la cinética de liberación del fármaco(3,4). 
4 
Basados en su sofisticación tecnológica, los sistemas de liberación 
controlada pueden ser clasificados de la siguiente manera: 
1. Sistemas de Velocidad Preprogramada. 
2. Sistemas de Activación Modulada. 
3. Sistemas Autorregulados. 
En el primer grupo, la liberación de las moléculas del fármaco ha sido 
preprogramada a un perfil de velocidad específico. Esto se ha llevado a 
cabo durante el diseño del sistema, el cual controla la difusión molecular 
del fármaco a través de la barrera del medio dentro o alrededor del sistema. 
Estos siguen la Ley de Fick de la difusión y pueden ser clasificados como:. 
♦Sistemas de liberación de permeación controlada (membrana 
polimérka). 
*Sistemas de liberación por difusión controlada (matriz polirnérica). 
♦Sistemas de liberación de partición controlada (microreservorio). 
En el segundo grupo, la entrega del fármaco se activa por algún 
proceso fiskoquímico o bioquímico y/o se facilita por energía externa. 
Estos sistemas se clasifican de acuerdo al tipo de energía aplicada: presión 
osmótica, presión hidrodinámica, pH activada, por enzimas, etc.. 
En los sistemas autorregulados la liberación del fármaco del sistema se 
activa por un agente "disparador", tal como una sustancia bioquímica del 
cuerpo. La velocidad entonces es regulada por la concentración del agente 
detectado por un sensor en un mecanismo autorregulado(5). 
2.2 Matrices Poliméricas. 
Una matriz polimérica se define como un sistema en el cual el 
fármaco se encuentra disperso en un polímero que realmente actúa como 
una MATRIZ física la cual controla la liberación de éste. El polímero es 
estrictamente un vehículo para liberar el fármaco en el organismo; 
obviamente la mayor ventaja de éstos sistemas de liberación es que el 
fármaco en la matriz se encuentra inalterado, por lo tanto, su absorción, 
distribución, metabolismo y excresión después de ser liberado es la misma 
que como fármaco originan"). 
En la figura 1 se muestra la representación esquemática de una matriz 
polimérica. 
Figural. Representación esquemática de una matriz polimérica. 
6 
2.2.1. Clasificación. 
De acuerdo con las características fisicoquímicas de los polímeros que 
las componen, las matrices se clasifican de la siguiente forma: 
A. Matrices hidrofílicas. 
B. Matrices inertes. 
C. Matrices lipídicas (cerosas). 
A. Matrices hidrofílicas. 
En éstas matrices se emplean típicamente polímeros hidroftlicos, los 
cuales tienen una alta capacidad gelificante. 
El interés creciente por las matrices hidrofílicas en los años recientes 
está completamente justificado en vista de las mayores ventajas que tienen 
sobre otras alternativas; algunas de éstas se presentan a continuación: 
•Es posible obtener perfiles de liberación reproducibles. 
*La variabilidad asociada a éste tipo de matrices es menor que la de 
las formas de liberación recubiertas. 
♦Su capacidad para incorporar diferentes principios activos es 
grande, además de hacerlo en dosis mayores. 
♦Los procesos de manufactura son notablemente sencillos pues 
siguen la ruta usual de formulación y producción de tabletas. 
Los polímeros utilizados para éstos sistemas pueden agruparse en 
cuatro grupos generales: 
*Polímeros naturales o semisintéticos, 
*Polímeros de ácido acrílico. 
*Polímeros solubles o redispersables en agua. 
*Eteres de celulosa.m8). 
7 
B. Matrices inertes. 
En ésta clase de matrices se emplean polímeros inertes e insolubles 
tales como: 
1. Polietileno. 
2. Cloruro de polivinilo. 
3. Etilcelulosa. 
4. Polimetacrilatos (Eudragit). 
Las matrices preparadas con éstos materiales se diseñan para ser 
eliminadas intactas y no romperse en el tracto gastrointestinal. Entre las 
ventajas que éstos sistemas ofrecen se encuentran el que sus perfiles de 
liberación son predecibles y comúnmente corresponden a un orden cero(6'7). 
C. Matrices lipídicas (cerosas). 
En éste tipo de matrices se utilizan sustancias de carácter lipídico como 
la cera de castor, cera blanca, cera de abeja, gliceril monoestearato, alcohol 
estearilico, cera de carnauba, etc.. La principal desventaja de éstas matrices 
radica en que algunos de los métodos de fabricación requieren equipo 
especial de alto costo, así mismo, en algunos casos no es posible una 
liberación total del fármaco debido a que cierta fracción de la dosis se 
encuentra recubierta por una película de cera impermeable(9). 
2.2.2. Cinética de liberación. 
El mecanismo de liberación a partir de una sistema matricial depende 
principalmente de las características fisicoquímicas del polímero. En el caso 
de matrices compuestas por polímeros biodegradables (poli-bidroxi-
etilinetacrilato) y ceras el mecanismo de liberación es la erosión; para 
polímeros inertes el fármaco sigue el mecanismo de difusión. Por otra parte 
en una matriz hidrofílica la liberación se produce por dos mecanismos 
simultáneos: 
1. Erosión o desgaste del exterior, que consiste en una capa de gel. 
2. Difusión del principio activo en el medio líquido y su difusión a través de 
la barrera de gel formada. 
Existen tres estados globales en el proceso de liberación por difusión: 
A. Al inicio, el agua disuelve el principio activo que se encuentra en la 
superficie causando su liberación inmediata. El agua penetra en la matriz a 
través de los poros y dá lugar a la formación de la capa de gel. La velocidad 
de penetración en éste estado depende de la porosidad del sistema y la 
formación del gel no constituye necesariamente una capa continua, 
especialmente cuando las partículas de los polímeros son relativamente 
largas. 
B. En el segundo estado (fase estacionaria), ocupando del 60% al 70% 
del proceso, el agua penetra continuamente al sistema, al mismo tiempo 
que el gel se expande. Durante ésta fase la liberación es controlada por el 
proceso de difusión y no por la disolución del principio activo o la 
penetración de agua. 
9 
C. El periódo final empieza cuando el agua alcanza el centro del 
sistema y la concentración del fármaco desciende a un nivel menor al de su 
valor de solubilidad. Este estado se caracteriza por la reducción de la 
velocidad de liberación.(10,11,12). 
a. Cinética de Higuchi. 
La ecuación que relaciona la cantidad de fármaco total liberado de un 
sistema matricial fué sugerida por Higuchi en 1961, donde la cantidad de 
fármaco liberado después de un tiempo t por unidad de área expuesta es 
proporcional a la 	lo cual se representa en la Ecuación 1: 
Q = [ De Cs /I (2A - cCs)t I 1/2 	(1) 
Donde: 
Q :cantidad de fármaco liberada. 
D :coeficiente de disolución del fármaco en el fluido. 
Cs:solubilidad del fármaco en el medio. 
A :concentración del fármaco en la matriz, 
t :tortuosidad de la matriz. 
E :porosidad de la matriz. 
t :tiempo. 
Para el modelo se asume que: 
*Se mantiene una condición de estado pseudo estacionario durante 
el proceso de liberación. 
•Las partículas del fármaco son relativamente más pequeñas que la 
distancia promedio de difusión y están distribuidas 
uniformemente en la matriz. 
10 
•No hay interacción entre el fármaco y la matriz y el coeficiente de 
difusión permanece constante. 
b. Cinética de orden cero. 
El concepto de orden y su aplicación se originó en el estudio de la 
cinética química. Si la velocidad de desaparición de la concentración, C , del 
reactante A para formar el producto B 
A --A B 
	
(2) 
puede ser descrita como una función del tiempo t 
dC/dt = -kCn 
	
(3) 
entonces la reacción es de orden u con respecto a la concentración del 
reactante: 
Sustituyendo o = O en la Ecuación 3, se obtiene: 
C = -kt 	 (4) 
en la cual la concentración del reactante disminuye como una función lineal 
del tiempo, ésta ecuación representa una cinética de orden cero. Si la 
velocidad de reacción de la Ecuación 2 corresponde a un orden cero, 
entonces al graficar C vs. t deberá obtenerse una línea recta con pendiente 
negativa(ib). 
11 
2.2.3. Factores que afectan la cinética de liberación. 
Algunos factores que influyen en la cinética de liberación del fármaco a 
partir de una matriz polimérica son: 
1. Forma de la tableta. 
2. Condiciones de almacenamiento (Humedad). 
3. Solubilidad y concentración del principio activo. 
4. Tipo de diluente. 
5. Concentración del polímero. 
6. Fuerza de compresión. 
1. Efecto de la forma de la tableta. 
Las primeras investigaciones sobre la influencia de la forma de la 
tableta se realizaron en tabletas de HPMC (Hidroxipropihnetilcelulosa) 
manufacturadas por compresión directa, confirmando que la velocidad de 
liberación es proporcional al área superficial de la tableta, de tal forma que 
para producir velocidades de liberación mínimas se debe obtener la forma 
esférica(M. 
Bayomi08) trabajó sobre la geometría de matrices inertes, concluyendo 
que un sólido (tableta) de forma parabólica proporciona una distancia 
difusional constante alcanzándose de ésta manera una cinética de orden 
cero. 
12 
2. Efecto de la humedad. 
Estudios realizados por Moji (19)  sobre tabletas de Teofilina 
conteniendo HPMC demostraron que humedades relativas mayores del 
52% afectan la cristalinidad del principio activo, obteniéndose resultados 
inconsistentes de la liberación del fármaco por la formación del 
monohidrato menos soluble, la hidratación de la celulosa microcristalina y 
la gelificación de la HPMC. 
3. Efecto del principio activo. 
a. Solubilidad: Se ha determinado que para matrices hidrofflicas 
compuestas por fármacos altamente hidrosolubles la relación de la cantidad 
liberada con respecto al tiempo es de ,fi; en cambio para fármacos 
insolubles es cercano a 1, proporcionando así una cinética de orden ceron. 
Mitchel(10 estudió la influencia del tipo de fármaco sobre las 
propiedades de hinchamiento y gelificación de matrices de HPMC 
demostrando que las sales de propranolol y tetraciclina contribuyen al 
hinchamiento de la matriz y a la formación de la capa de gel lo cual no 
sucede para un fármaco insoluble como la indometacina. 
1,. Concentración: Los primeros estudios fueron realizados por Lapidus 
y Lordi(20) encontrando que el coeficiente de difusión es una función de la 
concentración del fármaco y decrece cuando ésta se incrementa; además la 
concentración también influye en el volumen y superficie de la tableta. 
13 
Recientemente se ha propuesto una ecuación para calcular la velocidad 
de liberación del fármaco a partir de la densidad de la fase dispersa y la 
cantidad de fármaco(20). 
4. Efecto del diluente. 
Para formulaciones de resinas acrfiicas, Cameron y McGinity(20) 
demostraron que en tabletas de Teofilina la velocidad de liberación 
aumenta cuando se adiciona celulosa microcristalina y disminuye con 
sulfato de calcio; como consecuencia de que se influye significativamente 
en la porosidad de la tableta. 
5. Efecto de la concentración del polímero. 
Shah(21) experimentó con matrices de HPMC a diferentes concen-
traciones, encontrando que para predecir la liberación del fármaco se puede 
hacer uso de la siguiente ecuación: 
Q=a,fi /Cp 	 (5) 
donde: 
Q :cantidad de fármaco liberada 
a :constante cinética 
Cp:concentración del polímero 
t :tiempo 
Para matrices hidrofílicas de HPMC la viscosidad del medio y el grosor 
de la capa de gel formada varía directamente con el grado de viscosidad del 
polímero. Por ejemplo a bajas cancentraciones del polímero no se forma 
14 
una capa de gel adecuada y la velocidad de liberación aumenta; en cambio 
a altas concentraciones la capa de gel actúa como una verdadera barrera de 
difusión, disminuyendo por lo tanto la velocidad de liberación X22). 
6. Efecto de la fuerza de compresión. 
Las investigaciones realizadas por Sarisuta(23) demostraron que para 
matrices inertes (Eudragit RSPM) de diclofenaco la fuerza de compresión 
ejerce un mínimo efecto sobre la velocidad de liberación, éstos resultados 
coinciden con lo reportado previamente por Cameron y McGinity los cuales 
explican que la fuerza de compactación se incrementó hasta cierto limite 
crítico, y la masa compacta se deformó elásticamente de tal forma que la 
porosidad alcanza un valor mínimo y permanece constante. 
'5 
3. DISOLUCION 
Ha sido reconocido que la disponibilidad de un fármaco para su 
absorción gastrointestinal a partir de una forma farmacéutica sólida se 
refleja por la velocidad de disolución ¡u vitro, También se conoce que un 
paso determinante en la absorción de fármacos es generalmente la 
velocidad de disolución del fármaco en el fluido gastrointestinal. Estas 
observaciones han estimulado la investigación de la velocidad de 
disolución de los fármacos. Consecuentemente, la prueba de disolución ha 
dejado de ser solo una herramienta para el control de calidad, 
transformándose en una parte importante del desarrollo de formas 
farmacéuticas, en particular de formas farmacéuticas sólidas(24). 
3.1. Aspectos teóricos. 
La velocidad de disolución es un concepto distinto al'de solubilidad de 
una sustancia. Entendiéndose por solubilidad la cantidad de soluto que 
puede estar molecularmente dispersa en una determinada cantidad de 
solvente, mientras que la velocidad con la cual un soluto cambia de un 
estado que puede ser cristalino, polvo o líquido a otro estado en forma de 
dispersión molecular en el solvente se le conoce como velocidad de 
disolución. 
La disolución puede considerarse como el proceso inverso a la 
cristalización, ambos son tipos específicos de reacciones heterogéneas. En la 
cristalización se efectúa una transferencia neta de materia y se obtiene como 
16 
resultado la liberación de moléculas y su condensación en la superficie de 
un sólido(25,26). 
En 1897 Noyes y Whitney estudiaron la velocidad de disolución del 
ácido benzoico y del cloruro de plomo, dos sustancias prácticamente 
insolubles. Con el fin de examinar sus datos desde un punto vista 
cuantitativo, desarrollaron una ecuación basada en la segunda Ley de Fick, 
para describir el fenómeno de disolución: 
dc/dt= K ( c, - 4) 	(6) 
Donde: 
dc/dt :velocidad de disolución del fármaco 
K :constante de proporcionalidad 
c, :concentración de saturación (solubilidad máxima) 
o :concentración al tiempo t 
- ct :gradiente de concentración 
La constante de proporcionalidad I< se llama también constante de 
disolución y se demuestra que la ecuación obedece a una cinética de primer 
orden. 
En sus experimentos Noyes y Whitney mantuvieron una superficie 
constante. No obstante debido a que no siempre se puede aplicar ésta 
condición Brunner y Tolloczko modificaron la ecuación (6) para incorporar 
la superficie S como variable separada: 
dc/dt= k, S (c, - 4) 	(7) 
Con el fin de explicar el mecanismo de la disolución, Nemst propuso 
la teoría del modelo de la película. Bajo la influencia de ninguna fuerza 
17 
reactiva o química una partícula sólida inmersa en un líquido sufre dos 
pasos consecutivos: primero la disolución del sólido a nivel de la interfase 
que forma una delgada capa estática o película, h, alrededor de la partícula 
y segundo, la difusión desde ésta capa hacia el líquido. 
Mediante la utilización de la segunda Ley de Fick de la difusión y la 
teoría de la película de Nemst, Brunner modificó la ecuación (7), para 
incluir el coeficiente de difusión D, el grosor de la capa estática de difusión 
h y el volumen del medio de disolución y, dando como resultado la 
ecuación (8): 
dc/dt= k2 DS/vh - c,) 	(8) 
La constante de proporcionalidad k2 se conoce como constante de 
disolución intrínseca y es característica para cada compuesto. Este 
parámetro es determinado en compuestos puros, bajo condiciones en las 
que el medio de disolución se encuentre con un valor de saturación menor 
al diez por ciento durante la prueba, es decir, c. » ct (condiciones sink), 
durante un procedimiento estandarizado donde la geometría del sistema se 
mantiene fija y teniendo un área de superficie constante del sólido que se 
está disolviendo( ,28,29). 
3,2. Factores que influyen en la velocidad de disolución 
Existen varios factores que afectan la velocidad de disolución de una 
forma farmacéutica sólida. Wagner sugiere que los factores que afectan la 
velocidad de disolución del fármaco in vitro e in vivo a partir de tabletas y 
18 
cápsulas, son similares a aquellos que afectan el tiempo de desintegración. 
Estos se ilustran en la Tabla 1(24). 
171,11r,  
$ 
. 
II. Factores relacionados con las propiedades fisicoquímicas del fármaco. 
a.Factores que afectan la solubilidad. 
1.POlimorfismo. 
2.Estado amorfo y solvatación. 
3.Estado químico del fármaco (ácido libre, base libre o sal). 
4.Fenómenos de complejación. 
5.Tamaño de partícula. 
b.Factores que afectan el área superficial disponible para la disolución. 
1.Tamaño de partícula. 
2.Variables de manufactura. 
IV. Factores ambientales involucrados con la forma farmacéutica. 
1.Condiciones durante la manufactura (humedad) 
2.Condiciones de almacenamiento.  
Tabla I. Principales factores que influyen en la velocidad de disolución124 ). 
19 
4.ASPECTOS GENERALES DE LA TEOFILINA 
Probablemente no hay mejor fármaco que epitomice la historia de los 
productos de liberación controlada que la teofilina. 
La primera teofilina de liberación controlada fué fabricada por Reming 
y colaboradores en 1972. El producto "Aerolate®" es fabricado todavía y se 
compone de una capa entérica. Posteriormentl otra compañía introdujo el 
primer producto real de liberación sostenida conocido corno Slophylline 
Gyrocaps® que consiste en gránulos inertes de azúcar recubiertos con varias 
combinaciones del fármaco y goma. 
En 1977, Key Pharmaceuticals Inc., introdujo TheoDur® promoviendo 
una liberación de orden cerda». 
41 Monografía. 
A. Nombre. 
Es designada como 1,3-dimetilxantina, también es conocida como 
Teocina. 
B. Fórmula y eso molecular. 
Figura 2. Estructura de la Teofilina 
Fórmula: C7H8N402 	 M.M. 180.17 ghnol. 
20 
C. Apariencia. 
Polvo cristalino blanco, inodoro con sabor amargo. 
D. Sales. 
Las sales de sodio y potasio de la Teofilina así como un gran número 
de sales menos básicas y/o complejas han sido preparadas para 
incrementar la solubilidad en agua de la Teofilina para la administración 
parenteral. 
E. Solubilidad. 
La solubilidad reportada de la Teofilina anhidra es: 8.3 mg/ ml en 
agua, 12.5 mg/ml en etanol, 11.6 mg/ml en cloroformo y ligeramente 
soluble en éter(31). 
4.2 Fartnacocinética. 
La Teofilina se absorbe adecuadamente cuando se administra de 
manera oral y las variaciones en ésta propiedad dependen de la forma 
farmacéutica, formulación y la sal de que se trate. Las tabletas de Teofilina 
muestran niveles plasmáticos máximos de 2 a 4 horas después de su 
administración; las tabletas de liberación sostenida proveen niveles 
máximos a las 6 horas alcanzando niveles terapéuticos hasta más de 10 
horas. Los niveles sanguíneos de Teofilina después de la administración 
intravenosa son descritos por un modelo abierto de dos compartimentos. 
La fase al se completa aproximadamente a los 30 minutos, y es 
relativamente más rápida que la fase az, la cual tiene un promedio de vida 
media (h/2) de 5 a 6 horas. 
21 
En contraste con la eliminación, los parámetros de absorción y 
distribución son relativamente estables. La Teofilina es rápida y 
completamente absorbida (>90%) a partir de soluciones y tabletas de 
liberación rápida. Sólo se une en un 55% a 63% a proteínas plasmáticas. El 
volumen de distribución aparente es aproximadamente de 0.5 L/kg. El 
metabolismo exacto y las enzimas por medio de las cuales el hígado 
metaboliza la Teofilina son aún desconocidos. Los productos metabólicos 
propuestos son la 3-metilxantina (36%), ácido 1,3-dimetilúrico (40%) y ácido 
1-metilúrico (17%), el 7% restante se excreta como Teofilina. 
Para minimizar la intolerancia de los pacientes se recomienda que la 
dosis del fármaco se incremente lentamente, con un mínimo de tres días 
entre cada ajuste. La dosis inicial puede ser de 16 mg/kg de peso por día 
hasta un máximo de 400 mg/día. Si es tolerada ésta puede incrementarse 
lentamente arriba del promedio, el cual es de 900 mg/día para adultos; 
para los niños la dosis promedio depende de la edad(16,31). 
4.3 Sistemas de Liberación Controlada de Teofilina. 
Dentro de la historia de los modernos sistemas de liberación 
controlada, es la Teofilina seguramente el fármaco más estudiado, siendo 
indiscutible su importancia en el tratamiento contra el asma. 
McGinity y Cameron(32), publicaron en 1983 un trabajo en el cual 
abordan el desarrollo y evaluación de tabletas de liberación controlada de 
Teofilina, analizando el efecto retardante de cuatro resinas acrílica: 
22 
Eudragit RSPM, RLPM, S100 y L100; ésta última resina presentó un perfil 
de liberación de orden cero. 
Posteriormente Fassihi y Parker() discutieron la cinética de liberación 
de la Teofilina a partir de una matriz polimérica heterogénea, destacando la 
importancia de la densidad y el grado de porosidad en la manufactura de 
las matrices. 
En 1986, LagasC 3 ) estudió los mecanismos de liberación de la Teofilina 
a partir de tabletas de Theograd® ( una resina acrílica ), concluyendo que la 
motilidad intestinal causada por la ingestión de alimentos aumenta la 
erosión de la tableta. 
Como una continuación de sus estudios, Cameron y McGinity(35) 
formularon tabletas de Teofilina conteniendo una combinación de resinas 
acrílicas: catiónica (Eudragit RSPM) y aniónica (Eudragit L100), 
encontrando que las tabletas conteniendo la combinación de resinas 
muestra una liberación lenta en un medio ácido, siendo ésta mucho más 
rápida en un medio amortiguador de fosfatos pH 7A, debido a la alta 
solubilidad del Eudragit L100 a éste pH. Además éstos autores demostraron 
que el diluente ejerce un efecto significativo sobre las propiedades de 
liberación de la Teofilina a partir de tabletas de Eudragit S100, observando 
una liberación lenta al emplear sulfato de calcio en comparación con 
celulosa microcristalina, ya que la porosidad de las tabletas se ve 
influenciada por el tipo de diluente(36). 
23 
H OH 
H 
HO 
O O-
CH2OCH3  
O 
H OCH2CHCH3 CH2OH 
¿H 
Figura 3. Estructura de la Hidroxipropilmetilcelulosa. 
Fórmula: CsHis06-(CioH1806)n-QH1505 M.M. Aprox. 86,000 g/mol 
24 
CH2OCH3 	H OCH3 
O 
OH 
5. CARACTERISTICAS DE LA HIDROXIPROPILMETIL- 
CELULOSA (HPMC ). 
La Hidroxipropilmetikelulosa es una fibra de celulosa obtenida por 
tratamiento de la pulpa de papel con hidróxido de sodio y posteriormente 
con cloruro de metilo y óxido de propileno. 
Existen en varios grados de viscosidad; las de baja viscosidad se 
emplean como recubrimientos acuosos y las de alta viscosidad se emplean 
para recubrimiento no acuoso y en matrices como agentes retardantes de la 
liberaciónon. 
6. CARACTERISTICAS DE LOS EUDRAGIT. 
Son polímeros sintéticos catiónicos y aniónicos de dimetilamonio 
etilmetacrilatos, ácido metacrílico y ésteres del ácido metacrílico en varias 
proporciones. 
El Eudragit RS es una resina acrílica formada por copolímeros de 
ésteres del ácido acrílico y metacrílico con bajo contenido de grupos de 
amonio cuaternarios. Estos grupos de amonio cuaternario están presentes 
en forma de sales y proporcionan el nivel de permeabilidad del compuesto. 
Por lo que el Eudragit RSPM (Podwer masses) es de baja permeabilidad e 
independiente del pH. 
La estructura del Eudragit RSPM es la siguiente: 
ii3 	R1 
1 . . . — H 2C-- --CH2—?—••• 
r0 V=0 
? 	00—R2 
9-1H:  
l'CH 
R1  H, CH3 
RrCH3, C2H5 
Figura 4. Estructura del Eudragit RSPM. 
25 
La clasificación de los l3udragits se muestra en la Tabla 11
37). 
PO 	ero . aruoruco  
sOloble en fluido gátrico. 
de ácido  
 
polímero a011.11,C9. Apenol*194111140 
en 'el fluido intestinal,'insee.30,Y0 a 
ácido metacrílico. 
Polímero del ácido acrílico y ésteres 
del ácido inetactutco, contiene  
grupos cuaternario de ansonio. 
Polímero aolónico. Apenas soluble 
en el fluidoni$ intes 'ra 	posee 30% de 
ácido lile 	o. 
Contiene 10% de 	cloruro 'de trimetil 
Antonio meiacrilato. 
Tabla II. Clasificación de los Endroga. 
26 
II. PLANTEAMIENTO DEL 
PROBLEMA 
27 
Hoy en día una de las premisas en el desarrollo de nuevas formas 
farmacéuticas, es la de obtener un producto que disminuya los efectos 
tóxicos del fármaco, y a la vez logre mantener la dosis adecuada por un 
tiempo prolongado. 
Dentro de éste concepto los Sistemas de Liberación Controlada han 
tenido recientemente gran auge; éstos comprenden sistemas tan diversos 
como microcápsulas, tabletas recubiertas, liposomas y las matrices 
poliméricas, éstas últimas ofrecen mayores ventajas sobre los otros sistemas 
como: 
*Obtención de perfiles de liberación reproducibles. 
•Pueden formularse gran'cantidad de principios activos. 
•En su fabricación se emplean los métodos comunes para tabletas 
Las investigaciones realizadas se han enfocado principalmente al 
estudio de la cinética de liberación del fármaco a partir de matrices 
compuestas por polímeros hidrofílicos (HPMC, CMC, HPC) y en menor 
grado de polímeros inertes (Polietileno, Eflkelulosa, Cloruro de polivinilo y 
Eudragit); de igual manera, se han estudiado formulaciones en las cuales se 
combinan ambas clases de polímeros (hidrofílico e inerte). Dentro de los 
polímeros hidrofílicos la HPMC es la más utilizada debido a que se conocen 
ampliamente, sus características fisicoquímicas, e influencia sobre la 
liberación. Por otra parte , recientemente se ha avanzado en el desarrollo de 
resinas acrílicas (Eudragit), las cuales se emplean tanto en recubrimientos 
como en la composición de las matrices. 
28 
Es claro, que nuestro país atraviesa por una severa crisis la cual, en 
consecuencia, influye de manera notable en el desarrollo científico y 
tecnológico; por tanto se considera importante la realización de 
investigaciones enfocadas al mejoramiento de la tecnología y el desarrollo 
de nuevos productos que satisfagan las necesidades de la población. 
Ante éste panorama en el presente estudio se pretende evaluar el 
efecto de la mezcla de dos polímeros con características diferentes: 
hidrofilico (HPMC) e inerte (Eudragit RSPM) sobre la cinética de liberación 
de Teofilina, éste principio activo será utilizado como indicador, ya que su 
comportamiento en sistemas de liberación controlada es ampliamente 
conocido. 
29 
111. OBJETIVOS 
30 
Objetivo General: 
Establecer la cinética de liberación de la Teofilina a partir de una 
matriz elaborada con la mezcla de dos polímeros: hidrofílico 
(Hidroxipropilmetilcelulosa) e inerte (Eudragit RSPM). 
Objetivos Específicos: 
1.1. Realizar los estudios de preformulación para el principio 
activo, los polímeros (HPMC y Eudragit RSPM) .y excipientes. 
1.2. Desarrollar la formulación óptima para los sistemas obtenidos 
de la mezcla de los polímeros a diferentes proporciones. 
1.3. Realizar un estudio comparativo de la cinética de liberación 
para cada sistema. 
31 
32 
Dado que la cinética de liberación de un fármaco a partir de una matriz 
se ve influenciada por factores como la solubilidad de éste, medio de 
disolución, concentración del principio activo y características 
fisicoquímicas del polímero; al modificar las proporciones de una mezcla de 
polímeros (HPMC y Eudragit RSPM) se obtendrá un comportamiento 
cinético el cual pueda ser descrito mediante el análisis matemático 
correspondiente a la cinética de Higuchi o de orden cero. 
33 
V. METODOLOGÍA 
34 
5.1. Material. 
EQUIPO 
• Tableteadora rotativa Modelo CY-RT-11. 
• Tamizador Ro-Tap Modelo B. 
• Disolutor ELECSA. 
INSTRUMENTAL 
• Viscosímetro Brookfield Modelo LV. 
• Espectrofotómetro UV/ VIS Lambda 2, Perkin Elmer. 
♦ Balanza Analítica Boeckel 52000. 
• Balanza Semianalítica Mettler PC 2000. 
• Durómetro Manual Stokes, 
• Flujómetro Erweka GDT. 
• Microscopio Rossbach. 
• Lámpara U.V. CAMAG IN-Betrachter. 
• Lámpara I.R. AND AD-4714. 
• Equipo para determinar el punto de fusión Fisher Jones. 
MATERIAL 
• Frascos Vial ámbar 
• Tubos capilares 
• Portaobjetos 
• Cámara de elución 
• Cromatofolios Merck 
5m1 
2x5 cm 
20x20 cm 
35 
• Bureta Pyrex 	 50 ml 
• Probeta Pyrex 	 1000 tn1 
• Tubos de ensaye Pyrex 	 13x100 mm 
• Tubos de ensaye Pyrex 	 15x150 mm 
• Matraces volumétricos Pyrex 	 2000,10,25,50 ml 
• Pipetas volumétricas Pyrex 	 1,2,3 ml 
• Vaso de precipitados Pyrex 	 400,600,1000 ml 
• Mechero bunsen. 
• Tripié 
• Tela de asbesto. 
• Parrilla de agitación y calentamiento. 
REACTIVOS 
• Hidróxido de sodio (J.T. Baker Analyzed). 
• Fosfato monobásico de potasio (J.T. Baker Analyzed 
• Sulfato de magnesio (J.T. Baker Analyzed). 
• Acido sulfúrico (J.T. Baker Analyzed). 
• Acido clorhídrico (J,T, Baker Analyzed). 
• Acido acético glacial (J.T. Baker Analyzed). 
• Silica gel GF 254 (J.T. Baker Analyzed). 
• Tioacetamida 	Baker Analyzed). 
• Carbonato de amonio (J.T. Baker Analyzed). 
• Nitrato de plata (J.T. Baker Analyzed). 
• Rojo de metilo (J.T. Baker Analyzed). 
36 
• Fenolftaleína (J.T. Baker Analyzed). 
• Azul de bromotimol (J.T, Baker Analyzed). 
DISOLVENTES 
• Hidróxido de amonio (J. T. Baker Analyzed) 
• Metano' (J. 1'. Baker Analyzed) 
• Cloroformo (J. T. Baker Analyzed) 
• Acetona (J. T. Baker Analyzed) 
• Agua destilada 
• Butanol (J.T. Baker Analyzed)  
MATERIAS PRIMAS 
• Teofilina Anhidra (Química Knoll). 
• Eudragit RSPM (Helm). 
• HPMC (Han). 
• Fosfato de calcio dibásico anhidro (CEDROSA). 
• Lactosa Spray Dried (Helm). 
• Estearato de magnesio (Química del Centro). 
• Talco (Química Valchein). 
• Avicel pH 101 (Fmq. 
• Ludipress (BASE). 
• Carbonato de Calcio (CEDROSA). 
• Etilcelulosa (CEDROSA). 
37 
111/511lbill.4 
,p, 111. 914 111,M, 
11,1  :141,19011,i1 
, 
Figura 5. Diagrama de flujo de la metodología empleada, 
38 
5,2, Métodos. 
5,23. Preformulación, 
5,2.1.1. Caracterización. 
A. Teofilina 
♦Apariencia: Se realizó por la obsevación directa de la muestra. 
Especificación: Polvo blanco, cristalino, inodoro. 
♦Solubilidad: Esta prueba se realizó considerando la tabla 
correspondiente de la FEUM 5ta ed., colocando las partes del solvente (de 
acuerdo con ésta), en tubos de ensaye adicionando la cantidad proporcional 
de Teofilina y agitando en un vórtex. 
Especificación: Ligeramente soluble en agua y cloroformo; soluble en 
80 partes de alcohol etílico (96%); muy ligeramente soluble en éter. Se 
disuelve en soluciones de álcali y en ácidos minerales. 
♦Identificación: Se determinó el punto de fusión utilizando el aparato 
Fisher Jones, 
Especificación: 270°C a 274 °C. 
♦Acidez: Se disolvieron 0.5 g de Teofilina en agua caliente libre de 
dióxido de carbono y se permitió enfriar, Se diluyó a 75 ml con agua. A 50 
ml de ésta solución se adicionaron 0,1 ml de solución de rojo de metilo. 
39 
Especificación: La solución es roja y no se requiere mas de 1.0 ml de 
NaOH solución valorada (SV) 0.01M para que la solución cambie a 
amarillo. 
♦Claridad y color de la solución: Se comparó una alícuota de dos 
mililitros de una solución al 2% de la muestra contra una solución de 
referencia preparada de la misma manera, en tubos de vidrio transparentes 
de iguales dimensiones. 
Especificación: La solución anteriormente preparada debe ser 
transparente e incolora. 
♦Metales pesados: Se pesó aproximadamente 1 g de Teofilina anhidra 
en un crisol y se adicionaron 4 ml de una solución 25% p/v de sulfato de 
magnesio en ácido sulfúrico 1M. Se mezcló y calentó cuidadosamente hasta 
la ignición (producción de un residuo blanco o grisáceo). Se permitió 
enfriar y se humedeció el residuo con 0.2 ml de ácido sulfúrico 1M 
repitiéndose el calentamiento hasta ignición. Se disolvió el residuo usando 
HC1 2M (10 ml) y se adicionó 0.1 ml de fenolftaleina e hidróxido de amonio 
(gota a gota) hasta la producción de una color rosa . Se dejó enfriar y se 
agregó ácido acético glacial hasta decoloración, diluyéndose a 20 ml. A 12 
ml de ésta solución se adicionaron 2 ml de solución amortiguadora de 
acetatos pH 3.5 y 1.2 ml de reactivo de tioacetamida, dejando reposar por 2 
minutos. 
40 
Especificación: Cualquier color café producido no es más intenso que 
el obtenido por tratamiento similar a una mezcla de 2 ml de la solución 
testigo obtenida por repetición del procedimiento usando el volumen de 
solución de plomo estándar (10 ppm) en lugar de la sustancia problema. 
♦Sustancias relacionadas: Se realizó Cromatografía de Capa Fina 
(CCF) usando sílica gel GF254 y una mezcla de 40 volúmenes de butanol, 30 
volúmenes de acetona, 30 volúmenes de cloroformo y 10 partes de 
hidróxido de amonio como fase móvil. Se aplicaron separadamente a la 
placa 10 Id de dos soluciones conteniendo una mezcla de 6 partes de 
cloroformo y 4 de metano!, la solución (1), con 2% p/v y la (2) con 0.01% 
p/v de Teofilina. La placa se observó con luz ultravioleta (254 nm). 
Especificación: Cualquier mancha en el cromatograma de la solución 
(1) no debe ser más intenso que el obtenido en la solución (2). 
♦Pérdida por secado: En un pesafiltros tarado se pesó 1 g de Teofilina 
dejándose secar a 105 C° en estufa por 4 horas. 
Especificación: No se pierde mas del 0.5 % de su peso. 
♦Cenizas sulfatadas: En un crisol puesto previamente a peso 
constante se pesó 1 g de Teofilina, posteriormente se adicionaron 2 ml de 
ácido sulfúrico 1M y se calentó cuidadosamente a la flama, aumentándose 
la temperatura gradualmente, la incineración se siguió hasta desaparición 
de todos los puntos negros, permitiendo su enfriamiento. A éste residuo se 
41 
le adicionaron unas gotas de ácido sulfúrico 1M se incineró de nuevo y se 
enfrió. Una vez realizado ésto se adicionaron unas gotas de una solución al 
15.8% (p/v) de carbonato de amonio, se evaporó hasta sequedad 
incinerando una vez más, se permitió enfriar, y se pesó, sometiéndose de 
nuevo a incineración, hasta peso constante. 
Especificación: No más del 0.1%. 
♦Contenido: Se disolvieron 0.15 g de Teofilina en 100 ml de agua, 
adicionando 20 ml de solución 0.1M de nitrato de plata, agitando 
cuidadosamente. 
Se tituló con NaOH SV 0.1M hasta la obtención de un color azul 
usando como indicador 0.1 ml de azul de bromotimol. 
Especificación: 99.0%-100.5%. 
•Tamaño de partícula: Se realizó por el método de microscopio, 
midiendo aproximadamente 100 cristales (1). 
•Densidad aparente: Se utilizó una probeta de 100 ml en la cual se 
pesó la cantidad de Teofilina correspondiente a dicho volumen(1). 
•Densidad compactada: La probeta llena con el polvo utilizada en la 
prueba de densidad aparente se dejó caer desde una altura de 10 cm 
realizando ésto hasta que no variara el volumen(1). 
42 
♦Velocidad de flujo: Se utilizó el flujómetro empleando la cantidad 
suficiente para la determinación"). 
♦Ángulo de reposo: Se determinó midiendo el diámetro y la altura 
del cono formado en la prueba de velocidad de flujo"). 
♦Humedad: Se pesó 1 g de Teofilina y se determinó usando la 
lámpara IR"). 
43 
♦Densidad compactada* 
♦Tamaño de partícula: Se determinó con el método de tamizado 
empleando el equipo Ro-Tap y usando mallas de números: 40, 60, 80, 100, 
120, 200, 220. 
♦Humedad* 
Especificación: No más del 2%. 
B. Eudragit RSPM 
• Apariencia: Se realizó por observación directa de la muestra. 
Especificación: Cristales blancos, prácticamente inodoros. 
♦Solubilidad* 
Especificación: Soluble en isopropanol y etanol en combinación con 
acetona o cloruro de metileno. Soluble en metano', cloroformo, y acetato de 
etilo. 
♦Densidad aparente* 
*Velocidad de flujo* 
♦Ángulo de reposo* 
* Se siguió el mismo procedimiento empleado para la Teofilina. 
44 
C. Hldroxipropihnetilcelulosa (HPMC). 
•Apariencia: Se realizó mediante la observación directa de la 
muestra. 
Especificación: Polvo granular o fibroso blanco o ligeramente 
amarillento, inodoro. 
•Tamaño de partícula** 
Densidad aparente* 
• Densidad compactada* 
•Humedad* 
•Velocidad de flujo* 
*Angulo de reposo* 
•Viscosidad: Se preparó una solución al 10% pf v, dejándose en 
refrigeración durante 24 horas, posteriormente la detenninacion se realizó 
en el viscosimetro Brookfield con la aguja número 3 y 30 rpm durante 1 
minuto. 
* Se siguió el mismo procedimiento empleado para la Teofilina. 
** Se siguió el procedimiento empleado para el Eudragit. 
45 
5.2.1.2. Compatibilidad. 
Se pesaron cantidades equivalentes (1:1) de Teofilina, Eudragit RSPM 
y HPMC mezclándose con cada uno de los excipientes propuestos: 
• Lactosa 
• Avicel pH 101 
• Ludipress (Lactosa anhidra + PVP30) 
•Emcompress (Fosfato de calcio dibásico 
*Carbonato de calcio 
•Etilcelulosa 
• Estearato de magnesio 
♦Talco 
Se colocaron en frascos vial ámbar sometiéndose a diferentes 
condiciones de temperatura ambiente, 40°C y 50°C durante 20 días. Al 
finalizar éste periódo se observó la apariencia de las mezclas, y en el caso 
de las compuestas por Teofilina se analizaron por Cromatografia de Capa 
Fina (CCF), con la finalidad de determinar la posible incompatibilidad 
química. La CCF se efectuó bajo las mismas condiciones que la prueba de 
sustancias relacionadas. 
3141111:411' "RIP 
5,2.2. Formulación. 
Habiéndose obtenido los resultados del estudio de compatibilidad, se 
procedió a manufacturar los lotes conforme al siguiente diagrama: 
Figura 6. Diagrama de flujo del proceso de tableteado 
47 
LOTE M1 	LOTE M21 	LOTE M3 
Teofilina 	 60% 	60% 	 60% 
Eudragit RSPM 	39.5% 	19.75% 	29.7% 
HPMC 
Eatearato de magnesio 
0% 19.75% 9.8% 
0.5% 0.5% 0.5% 
5.121 Pruebas preliminares. 
Con el objetivo de establecer el comportamiento de liberación de la 
Teofilina se propusieron tres lotes preliminares. La formulación de cada 
lote es la siguiente: 
El tamaño del lote fué de 50 g y se comprimieron empleando el 
método de compresión directa, con una tableteadora rotativa (punzones 0 
llmm). El peso de las tabletas fue de 400 ± 20ing y dureza de 11-12 Kg. 
A éstos lotes se les realizó la prueba de disolución para obtener la 
cinética de liberación del principio activo. 
Debido a que el lote M2 desintegró en 40 minutos se descartó para el 
diseño experimental 
48 
EUDRAGIT RSPM 
(%) 
20 	30 
10 
5.2.2.2. Diseño experimental. 
En base a los resultados obtenidos de las pruebas preliminares se 
propuso el diseño experimental que se presenta a continuación: 
Como diluente se adicionó Fosfato de calcio dibásico anhidro 
(Emcompres), el cual se seleccionó por sus características de solubilidad. 
49 
Las formulaciones de éstos lotes son las siguientes: 
LOTE M4 LOTE MS LOTE M6 
Teofilina 60% 60% 60% 
Eudragit RSPM 20% 20% 30% 
HPMC 5% 10% 5% 
Emcompres 14.5% 9.5% 4.5% 
Estearato de magnesio 0.5% 0,5% 0.5% 
En éste estudio se consideró como variable de respuesta el porciento de 
fármaco disuelto. 
Los resultados del lote M6 mostraron una liberación rápida de la 
Teofilina, siendo así necesario evaluar el efecto de la concentración de 
HPMC a niveles menores al 5%. Los lotes propuestos son: 
LOTE M7 LOTE M8 
Teofilina 60% 60% 
Eudragit RSPM 30% 30% 
HPMC 2% 4% 
Emcompres 73% 53% 
Estearato de magnesio 0.5% 0.5% 
50 
Las tabletas de la marca comercial UNIDURNShering Plough) se 
tomaron como referencia para compararse con los lotes fabricados, éstas 
son tabletas de liberación controlada conteniendo Teofilina anhidra como 
principio activo. 
5.2.3. Cinética de liberación. 
La cinética de liberación para cada uno de los lotes probados se 
determinó utilizando el porciento disuelto (Q) de principio activo obtenido 
por medio de la prueba de disolución 
5,2.3.1. Prueba de disolución. 
Las condiciones bajo las que se llevó a cabo la prueba fueron las 
siguientes: 
♦ Método No 2: Paletas (USP XXIII) 
♦ Medio de disolución: amortiguador de fosfatos pH 7.2 ± 0.01 
• Velocidad de agitación: 68 ± 2 rpm. 
♦ Temperatura del medio: 37°C ± 1°C 
♦ Tiempo de muestreo: 8 horas. 
♦ Filtros: Tamaño de poro 0.2 p. (Sartorius)  
♦ Disolutor ELECSA 
51 
El método de detección fué espectrofotométrico (comparación con un 
estándar) a una longitud de onda de 270.8 nin., siendo lineal en el rango de 
211g/ml a 20µg/ml. Las diluciones utilizadas se eligieron de acuerdo al 
tiempo de muestreo. 
Habiendo obtenido los datos de porciento disuelto se calcularon los 
parámetros: coeficiente de correlación (r), coeficiente de determinación (r2), 
pendiente (m), ordenada al origen (b), y Área Bajo la Curva (ABC) de cada 
lote para establecer los modelos de cinética de liberación 
52 
VI. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 
53 
Transparente e 
incolora 
Corresponde 
Pasa la prueba 
0.05% 
0.0199% 
1.461 
0.239 g/cm3 
0.302 g/cm3 
0.5% 
0.2095 g/s 
30.54° 
99,75% 
61. Preformulación 
6.1.1. Caracterización 
A. Teofilina anhidra. 
1 4 	< 
Tabla III. Resultados de la caracterización para el principio activo (Teofilina aniddra)(38). 
54 
149µ 
0.565 g/cm3 
0.707 g/cma 
0,7 % 
9.3 g/s 
26.35° 
601 
0.4227g/ml 
0,5765g/ ml 
1.8% 
0.52g/s 
37.73° 
B. Eudragit RSPM 
Tabla IV. Resultados de la caracterización para el polímero inerte (Eudragit RSPM), 
C. HPMC 
Tabla V. Resultados de la caracterización para el polímero hidrofílico 
55 
TEOFILINA 
 
* No hay interacción química ní cambio físico 
- No hay cambio físico. 
6,1,2. Compatibilidad, 
Tabla VI. Resultados de la compatibilidad entre el principio activo, polímero inerte y 
polímero hidrofílico con los diferentes excipientes propuestos (condiciones: 40°C, 50°C y 
temperatura ambiente). 
De acuerdo con los resultados de preformulación (caracterización y 
compatibilidad) se confirmó el uso de los polímeros propuestos: Eudragit 
RSPM e Hidroxipropilmetikelulosa, puesto que no existe 
incompatibilidad entre éstos así como entre cada unos de ellos y el 
principio activo. Del mismo modo no se encontró incompatibilidad con los 
demás excipientes. 
Los valores de las propiedades reológicas determinadas para el 
principio activo y el polímero hidrofílico nos indican que su empleo en la 
fabricación de tabletas por el método de compresión directa no es 
apropiado. Al fabricar lotes a mediana ó gran escala (por éste método) lo 
56 
anterior podría ocasionar problemas de mayor índole. En éste caso, ya que 
el objetivo principal es determinar la cinética de liberación de la Teofilina y 
dado el tamaño de los lotes fué posible manejar las mezclas sin necesidad 
de modificar sus propiedades. 
6.2. Cinética de liberación 
En la siguiente tabla se muestra el coeficiente de variación entre los 
vasos usados en la prueba de disolución (obtenido a partir de los 
coeficientes de correlación de los lotes M4 y M5). 
Tabla VIL Coeficientes de variación entre los vasos del disolutor obtenidos en una 
determinación para los lotes M4 y M5. 
57 
GRAMO De IROUCIII PARA iL L0111 114 
100 
90 
SO • 
10 	le 	 25 
11/2 mar 
Input 7. Gráfico de Higuchl para el lote M4. Se muestra el comportamiento de cada 
vaso en la prueba de disolución. 
El coeficiente de variación encontrado entre los vasos del disolutor 
(C.V.< 2%) demuestra que la variación en los resultados de la prueba 
debida al equipo no es significativa (figura 7 y 8) 
58 
MARCO Di NIOUCHI PARA HL LOTE 515 
10 15 25 
-*--VAIO 1 
--0-VA502 
-é- VASO 3 
-N-V410 4 
-11-VAIO 
-VAHO 
;le ogaill 
Figura 8. Gráfico de Higuchl para el lote M5. Se muestra el comportamiento de cada 
vaso en la prueba de disolución. 
59 
Con la finalidad de establecer el comportamiento de liberación de la 
Teofilina se propusieron dos lotes preliminares. El primero, Ml, el cual 
consistió en una matriz de tipo inerte, es decir, sólo contiene Eudragit 
RSPM; y el lote M3 el cual se compuso de una mezcla de polímero inerte e 
hidrofílico en una proporción 3:1 respectivamente. 
A continuación se muestran los valores de r y r2 correspondientes a 
los lotes realizados para determinar el modelo que mejor describe la 
cinética de liberación del fármaco. Estos resultados fueron obtenidos 
mediante el manejo de los datos en la hoja de cálculo Excel 5.0. 
r «1974040972 
r2=0.948755816 
r 4).921703523 
r2«1849537384 
r «1960163019 
r2«1921913023 
r =0.907544236 
r241.823636540 
r «1875144162 
r2«).765877304 
r 0.962560318 
r241.926522367 
r 0,973539325 
r2«1947778170 
r 0.972547049 
1.24).945847762 
HIGUCHI 
0.995061554 
0.990147496 
0.980404415 
0.961192817 
0.995905472 
0.991827709 
0.972367826 
0.945499789 
0.918136959 
0.842975476 
0.993885809 
0.987809001 
0.994884622 
0.980179541 
0.995966779 
0.991949825 
Tabla VII. Coeficientes de correlación y determinación encontrados para los modelos 
cinéticos: Orden cero, Primer orden y Higuchi. 
60 
De acuerdo a la tabla anterior el modelo que mejor describe el 
comportamiento cinético de la liberación de la Teofilina es el propuesto por 
Higuchi. 
Los parámetros obtenidos del estudio cinético de cada lote para el 
modelo de Higuchi se presentan a continuación: 
34.50 
62.98 
83.26 
81.38 
87.45 
88.69 
92.72 
30.71 
1.415464771 
2.896329409 
3.683642680 
3.800184427 
4.583362092 
4,980002605 
6.704461065 
1.353889632 
Tabla VIII. Parámetros cinéticos correspondientes al modelo de Higuchi para los lotes 
analizados. 
61 
6.2.1 .Disetio experimental 
Para realizar el análisis estadístico de la matriz de tratamientos 
propuesta se emplearon las constantes de disolución (Kdia) presentadas a 
continuación: 
EUDRAGIT RSPM 
(%) 
20 
	
30 
  
2.96032495 	9,28073233 
2.67764275 4.05729336 
219811160 894047347 
HPMC(%) 
10 
3.80954239 4.11055183 
3.84467309 4.08377892 
3.87577938 	4.30817784 
El modelo correspondiente al díselo experimental es: 
Y,m 11+ ai+ pi + «NI+ Ek(o) 
Donde: 
YO=  Variable de respuesta 
g. Media general 
ay= Factor A a nivel Pésimo 
pi= Factor B a nivel j-ésimo 
anii. Interacción de los dos factores. 
ELIO Error experimental 
En la Figura 9 se observan los perfiles de disolución correspondientes 
al diseño experimental (Lotes M3, M4, M5 y M6). El comportamiento 
cinético para los lotes conteniendo 10% de HPMC (M3 y M5) es similar, así 
62 
como para el lote M4 el cual contiene solo 5% de HPMC con la diferencia de 
que la constante de disolución es menor. En el caso del lote M6 se obtuvo 
una disolución completa de las tabletas a los 40 minutos y por tanto una 
constante de liberación. alta. 
Estos comportamientos pueden explicarse de la siguiente forma: 
Para los lotes M3 yM5 (se mantiene constante la concentración del 
polímero hidrofílico) la concentración del polímero inerte se encuentra en el 
nivel alto y bajo respectivamente; para éste último se adicionó el diluente, 
compensándose de ésta manera el efecto de la cantidad de Eudragit RSPM 
faltante. 
Con respecto anote M4 la concentración de los dos polímeros está en 
su nivel bajo (5% de HPMC y 20% de Eudragit RSPM) por lo que la 
concentración del diluente es mucho mayor que en los lotes anteriores, es 
decir, la mezcla retardante de la liberación: Eudragit RSPM/Fosfato de 
calcio está presente en mayor proporción, reflejándose en el decremento 
tanto de la constante &disolución como de la cantidad de principio activo 
liberado. 
En relación al lote M6 podría esperarse un comportamiento similar al 
lote M4 (ambos con 5% de HPMC), sin embargo, la concentración del 
diluente en éste es mucho menor por lo que predomina un efecto 
desintegrante producido por el polímero hidrofílico. 
En los lotes M5 y M3 (ambos con 10% de HPMC) existe la formación 
de una capa de gel la cual aumenta la liberación del principio activo con 
respecto al lote M4. 
63 
P2R911159 Di LA1147212 Ds TAATA11111117011 
100 
90 - •
lis 	11 II MI 14 
lo - 
70 
lo - 
so - 
20 
10 
o 
o 100 400 
t (Mai 
Figura 9. Perfiles de disolución correspondientes a los lotes M3, M4, M5 y M6. 
El análisis anterior es apoyado por el análisis estadístico (Tabla IX) de 
las constantes de disolución de dichos lotes, comprobándose por éste medio 
que entre éstos lotes existe efecto de la concentración de Eudragit RSPM 
pero no así de la IMMC. 
El cambio en la concentración de Eudragit RSPM entre los lotes no 
representa un efecto significativo aislado sobre la velocidad de liberación, 
ya que en ésta también influye la cantidad de diluente, en otras palabras, la 
Medía de 
cuadrados 
9A=3.72084389 
1 	 S2D=18.2901880 
1 S2AD=13.8028736 
3 
8 	 S2E r=2.14414719 
11 
concentración total de mezcla retardante presente en la formulación es 
determinante en la liberación del principio activo. 
Tabla de ANDEVA 
Tabla IX. Análisis de varianza de las constantes de disolución para los lotes M3, M4, M5 
y M6. 
A:  
Ho= No hay efecto de la concentración de HPMC. 
Ha= Hay efecto de la concentración de HPMC. 
B:  
Ho= No hay efecto de la concentración de Eudragit RSPM. 
Ha= Hay efecto de la concentración de Eudragit RSPM. 
AB: 
Ho= No hay efecto de la interacción HPMC/Eudragit 
RSPM. 
Ha= Hay efecto de la interacción HPMC/Eudragit RSPM. 
Para A: Se acepta Ho (No hay efecto de HPMC). 
Para B: Se rechaza Ho (Hay efecto de Eudragit RSPM). 
Para AB: Se acepta Ho (No hay efecto de la interacción 
HPMC/Eudragit RSPM). 
Con el objetivo de evaluar el efecto del polímero hidrofílico se 
formularon los lotes M7 y M8 en los cuales se incluyó el 4% y 2% de HPMC 
respectivamente, los perfiles resultantes se muestran en la Figura 10. 
65 
s~scr+o Di L011 NIMIA/ cs OPMC 
Figura 10. Perfiles de disolución obtenidos para la evaluación del efecto de la. HPMC 
(lotes Ml, M3, M6, M7 y M8). 
Observando los perfiles correspondientes a los lotes M8, M7, y M6 es 
notorio que el incremento en la concentración de HPMC hasta un 5% se 
manifiesta en un aumento de la constante de disolución y la liberación del 
principio activo transcurre en un lapso de tiempo menor, lo cual también 
está relacionado con el decremento de la cantidad de diluente, Comparando 
el lote M6 con el M3 (10% de HPMC), en éste último la constante de 
disolución disminuye debido a que el polímero hidrofílico a éste nivel 
forma una capa de gel que retarda la liberación. 
En otro sentido, la presencia de HPMC en la formulación hasta un 
nivel del 10% aumenta considerablemente la liberación del principio activo 
con respecto a una matriz de tipo inerte (Lote MI). 
ANALISIS DE MEDIAS PARA EL EFECTO DE LA HPMC. 
Tabla X. Analisis de medias de las constantes de disoludán para los lotes M1,M3, M6, 
M7 y M8, 
u=1.41566699 
	
x =4.56434957 
	
t = X - uo g.l. n-1 
a/4n 
Ho: No hay diferencia significativa entre los lotes. 
Ha: Hay diferencia significativa entre los lotes. 
tomo= 4.56434957-1.41566699 
0.110810858/ <3 
tcolc=49.21609912 
tu) =2.92 	Por lo tanto se rechaza Ho. 
tomo= 7.526066391-1.415666995 
2.922485775/43 
tedc=3.621411026 
12) z2.92 	Por lo tanto se rechaza Ho. 
67 
-4,-11153101 -e-111 
40 
35 • 
30 
24 
ao 
le 
10 
o 
COMPAZACION OIL LOTI 111 CON ZL LOTI COMIRCIAL 
(UNU/Ule 
10 	le 
1/2 	ala 
t (n'in) 
20 
	
25 
En la anterior (Tabla X) se muestra el análisis de medias de las 
constantes de disolución de los lotes Ml, M3, M6, M7 y M8, encontrando 
que existe una diferencia significativa entre dichos lotes. 
Cabe mencionar que el estudio de disolución de la marca comercial 
(UNIDUR3) resultó similar a la obtenida con el lote Ml, lo cual se esperaba 
ya que corresponde a una matriz de tipo inerte.(Figura 11). 
Figura 11. Gráfico de Higuchi para los lotes M1 y marca comercial (UNIDUR). Ambas 
formulaciones corresponden a una matriz inerte. 
68 
VII. CONCLUSIONES 
69 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1 
1. Los estudios de preformulación indican que no existe 
incompatibilidad entre los polímeros y el principio activo, sin embargo, las 
propiedades reológicas de la Teofilina y el polímero hidrofílico no son 
adecuadas para que sean utilizados en la fabricación de matrices por 
compresión directa. 
2. La cinética de liberación de la Teofilina a partir de una matriz 
elaborada con la mezcla de dos polímeros: hidrofílico (HPMC) e inerte 
(Eudragit RSPM) corresponde al modelo propuesto por Higuchi. 
3. La presencia de HPMC en un nivel del 10% provoca la formación 
de una capa de gel la cual regula la liberación del principio activo. A una 
concentración del 5% ésta tiene un efecto desintegrante; en cambio para 
niveles de 4% y 2% cualquier efecto atribuible es despreciable y por lo tanto 
predomina el efecto de la mezcla de Eudragit RSPM/ Fosfato de calcio. 
70 
VIII. BIBLIOGRAFÍA 
1.Lieberman,H„Lachman,L„Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1, 
2da.ed., Ed.Marcel Dekker, U.S.A., 1990, pp.1-15,47-56. 
2.Lieberman,H„Lachman,L„Pharmaceutkal Dosage Forms: Tablets, Vol.2, 
2da.ed., Ed.Marcel Dekker, U.S.A., 1990, pp.298-302. 
3.Robinson,J„Controlled D_Lug Delivery, 2nda.ed., Ed.Marcel Dekker, 
U.S.A„ 1987, pp.373-405. 
4.Tyle,P., Drue Delivery Devices of Drugs and Pharraaceutical Sciences, 
&Marcel Dekker, 1988, U.S.A., pp.430,431,452-455. 
5.Chien,Y., Novel pilla Delivery Systems, Ed.Marcel Dekker, U.S.A., 1992, 
pp.1-12. 
6.Laclunan,L., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3ra.ed., 
Ed.Lea & Febiger, Philadelphia, 1986, pp.430-454. 
7.Dtinn,R., Polímerk Pus and Daig Delivery Systems, Ed.American 
Chemical Society, U.S.A., 1991, pp.12-23. 
8.Vázquez, M.J., "Influence of thechnologkal variables on release of drugs 
froin hydrophillic matrices", Drug.Deultd.Pharm„ 1992,18:11&12 
9.Draper,E., "Some wax formulations of sulfaethylthiadiazole produced by 
aqueous 	dispersion 	for 	prolonged-release 	medication", 
J.Pharm.Sci.,1966,55:4. 
10.Mitchell, K., 	influence of drugs on the properties of gels and 
swelling characteristics of matrices containing MC and HPMC", 
int.J.Pliann., 1993, 100. 
71 
11.Vergnaud, J.M.,"Liquid transport controlled release processes in 
polimeric materials: Aplications to oral dosage forms", Mt.P3hartn., 
1993,90. 
12.Thu Pham, A., "Probing the mechanism of drug release from HPMC 
matrices", Pharm.Res., 1994, 11:10. 
13.Higuchi,T., "Rafe of release of medicainents from ointment bases 
containing drugs in suspension", I.phartn.Sci., 1962, 50. 
14.Higuchi,W.I., "Mechanism of sustained-action medication", 
1963, 53:11. 
15.Higuchi,T., "Analysis of data on the medicament release for ointments", 
J.Phartn.Sci., 1962, 51:8. 
16.Notari,R., Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics, 4ta.ed., 
Ed.Marcel Dekker, 	1987,pp.6, 13,387-391. 
17.Ford,J., "Importance of drug type, tablet shape and added diluents on 
drug release kirtetics from HPMC matrix tableta"; Int.I.Pharm., 40 
1987,223-224. 
18.Bayomi,M., "Geometric Approach for zero-order release of drugs 
dispersed in an inert matriz', Pharm,Res.,11, (6),1994,914-916. 
19.Moji,A., Pharm.Res., 1.9, (10),1993. 
20.Capan,Y., "Influence of technological factors on fonnulation of sustained 
release tablets", DrugDev.Ind,Pharm.,15(6&7), 1989, 927-956. 
21.Shah,N., "Prediction of drug release from HPMC matrices:effect of 
polymer concentration", Phantaes., 11(11), 1993,1693-1695. 
72 
22.Wan Sai,L., "Relationship between polymer viscosity and drug release 
from a matnix system", Pharm.Res., 9, (11), 1992, 1510-1514. 
23.Sarisuta,N., "Effects of compression force and type of fillers,on release of 
diclofenac sodium from matrix tableta", Drug.Dev.Ind.Pharm., ag, (6), 
1994,1049-1061. 
24.Banakar, Phannaceutical Dissolution Te_át_g,in Ed. Marcel Dekker, U.S.A., 
1992, pp.133-189. 
25.Román,F., Disolución, lera.parte, ReaSoc.Quim.Mex., 25,(3),1981,447-452. 
26.Román,F.,Disolución, 2nda.parte, Rev.Soc.QuimMex., 26(2), 1982,73-78. 
27.Nedich,R., "Mechanism of dissolution I:Matemathical interpretation of 
concentration gradients developed during dissolution of a solid", 
bPhann.Sci., 61 (2),1972, 214-218. 
28.Hanson, Handbook of dissolution testing,Phannaceutical Technology 
Publications, U.S.A., 1982, pp.23-35. 
29.USP XXIII/NF 18, United State Phannacopeial Convention, Inc., U.S.A., 
1994, pp.1791-1796. 
30.Shangraw,R., "Design and formulation of sustained release theophylline 
dosage forros", Drug.Dev.buLPhann., 1988, 14:20. 
31.Florey,R,Analytical Profiles of PlagiSubstances,Vol.3,U.S.A.,ppA68-487. 
32.McGinity,J., "Controlled-release theophylline tablet formulations 
containing acrilic resins.LDissolution properties of tableta", 
Drug.Dev.Ind.Pharm., 1983,9:1&2. 
33.Jonkinan,J., "Studies on the delivery mechanism of theophylline from a 
sustained release tablets", Drug.Dev.IMI.Pharm., 1986, 12:4. 
73 
34.Fassihi,A., "Controlled drug release from a compressed heterogeneous 
polimeric matrix:kinetics of release", Drug.Dezand.Pharm., 1986,12. 
35.Cameron,C., "Controlled-release theophylline tablet formulations 
containing acrylic resina. II. Combination resin formulations", 
Drug.Devind.Phares., 1987, 13:8. 
36,Canteron,C., "Controlled-release teophylline tablet formulations 
containing acrylic resins.III.Influence of filler excipient", 
Dnig.Dev.Ind,Phartn,, 1987, 13:2. 
37.Handbook of Pharmaceutical Excipients,Ed.American Pharmaceutkal 
Association, U.S.A., 1986. 
38.British Pharmacopoeia, V.I, United Kingdom, 1993. 
39. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 5ta.ed., Secretaria de 
Salud, 1988. 
40.Marqués de C.antrl,M.J., Probabilidad y Estadística, Ed.McGraw Hill, 
México, 1990, pp.242-261,394-402.