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UNIVERSIDAD NACIONAL AUT. 
DE MEXICO 
DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRAD( 
FACULTAD DE MEDICINA 
Hospital General de México, Secretaría de Salud 
INFECCIONES MICOTICAS EN PACIENTES 
CON NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS 
T E s s 
QUE PARA OBTENER EL TITULO DE: 
ESPECIALISTA EN HEMATOLOGIA 
P R E S E N T A : 
DRA. ELVA JIMENEZ HERNANDEZ 
Asesor: Dr. Víctor F. Sales Carmena 
MEXICO. D. F. 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis 
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CONTENIDO 
I. GENERALIDADES 
II. LEUCEMIAS AGUDAS 
l. 
2. 
3. 
3.1. 
3.2. 
3.3. 
3.4. 
3.5. 
4. 
5. 
6. 
7. 
7.1. 
7.2. 
e. 
9. 
10. 
11. 
12. 
13. 
13.l. 
13.2. 
13.3. 
13.4. 
13.5. 
13.6. 
13.7. 
13. 7. l. 
13.7.l. 
Definición y aspectos ~istórico 
Epidamiologia 
Etiologia 
La radiación ionizante 
Quimicos 
Virus 
Alteraciones gan•ticas 
i..ucemiaa •ecundariaa 
Fisiopatologia 
Cuadro clinico 
Diagnóstico 
Cla•ificación 
t.euce11ia• linf obl••ticae 
t.euc•aia• aielobl4atica• 
'l'abla l 
Iruounofenotipo 
'l'abla 2 
Citoqan•tica 
F•ctoraa pronó•tico 
Tratamiento 
Inducción a la remisión 
Terapia de conaolidación 
Terapia da mantenimiento 
Profilaxis a sistema nervioso central 
Inducción a la ramiaión de LAH 
Terapia postremiaión 
Transplante da médula ósea en LA 
Transplanta de médula ósea en LAH 
Tranaplanta de médula ósea en LAL 
3 
4 
5 
5 
5 
6 
7 
8 
8 
10 
12 
13 
13 
14 
15 
18 
19 
23 
25 
27 
28 
31 
32 
32 
33 
35 
36 
36 
39 
III. LINFOllAS NO HODGKIN 41 
l. Definición e historia 
2. Epidemiologia 42 
3. Etiologia y patogénesia 43 
J.l. Viru• 43 
3. 2. Factoras Inmunológico• 44 
3. 3. Asoaiación con otras enfermedades 44 
4. Clasificación 45 
4.1. Tabla 3 47 
s. Citogenética y biologia molecular de 
los linfomas no Hodgkin 48 
V 
6. 
7. 
a. 
9. 
10. 
10.l. 
ll. 
12. 
12.l. 
12.2. 
12.3. 
13. 
Cuadro cl inico 51 
Diagnóstico 52 
Estaditicación 52 
Factores pronóstico 54 
Tratamiento 54 
Radioterapia 54 
Tabla 4 55 
Quiaioterapia 56 
Linfomaa de bajo grado de malignidad 56 
Linfoma~ de grado intermedio de malignidad 57 
Linfomas de alto grado de malignidad 59 
Al ter a.e iones inmunes en el huésped 
i.nllunocoaproaetido con neoplasias 
hem.atológ'icaa y por co•plicaciones de la 
quiaioterapia 61 
IV. AllTECEDENTES 64 
V. PLlUITEJUIIE!ITO DEL PROBLEllA 
VI. JUSTIPICACIOK 75 
VII. HIPOTESIS 75 
VIII. OBJETIVOS 75 
IX. METODOLOGIA 76 
14. Población y muestra 76 
15. criterios d• Inclusión 76 
16. Criterios de exclusión 77 
17. Criterio• de eliainación 77 
18. Definición de variables 78 
x. PROCEDDIIEKTO 7!1 
XI. RESULTADOS 80 
vi 
19. Tabla s 
XII. DISCUSION 
20. Tabla 6 
21. Tabla 7 
XIII. BIBLIOGRAFIA 
vii 
81 
84 
84 
85 
89 
IllPECCIOllll!lB HICOTICAB BB PACIEHTBB CON NEOPLABIAB BEHATOLOGICAB 
ae11ereli4a4•• 
Toda• l•• célulH hematopoyéticas se originan an la médula 
óeea (roja) hematopoyética de loa huHoa, exista una célula 
pluripotenta priaitiva lluada célula aadre, de la cual se originan 
doa células progenitoras •coapromatidaa•: célula comprometida 
linfoide y célule coaprometida mieloide, de le célula coaproaetida 
linfoide •• originan do• variedades, unas qua reciben al aet1mulo 
para la diferenciación d• célula linfoide• B y otra• qua reciben al 
••timulo pera la diferenciación da célula• linfoide• T, En la• 
priaera• contando con método• adecuado• para idantificar aarcadore• 
inaunolóqicoa o enziútico• •• han dbti119Uido la• dquientas 
variedades: linfocito pre-pre-a, linfocito pre-e, linfocito B 
tuprano, 
t•11prana 
linfocito B maduro, po•teriorunta célula plasmll.tica 
y final11Bnt• célula pla•lll4tica madura. Para la 
difarenciaci6n T, también •a han encontrado lae aiquiantea etapa•: 
linfocito pra-pre-T, linfocito pre-T y a partir de éata •e 
diferencian do• tipo•: aquallo• con caractari•tica• de ser 
aupre•ores y los otros cooperadora• para la rHpua•ta inmune por lo 
tanto en cada una de estH diferenciaciones se continlla un 
linfocito T teaprano y un linfocito T maduro cooperador o •upreuor. 
De la célula coapro .. tida 11ieloid• •• derivan otra• tre• célula• 
•coapra.atidas• ali.• difer•nciadas: la qranulocito-aonocito, 
•ritroid• y aeqacariocitica. De la c'1ula co11pro11Btida qranulocito 
-aonocito •• van a diferenciar1 el monocito inaaduro o aonoblaato, 
l 
monocito temprano y monocito maduro. De esta misma célula 
comprometida se tendr~ un mielocito inmaduro o mieloblasto, que 
sigue el proceso de maduración a promielocito, mielocito, 
metamielocito, banda y finalmente seqmentado. De la serie 
eritroide, se reconoce una célula temprana el proeri troblasto, cuya 
secuencia de iaaduración eo como sigue: eritroblasto basófilo, 
eritroblaato policro11atótilo, eritrobluta ortocromd.tico, 
reticulocito y qlóbulo rojo. Para la ••ria ~acarioc1tica, •• 
reconoce una célula inmadura o me9acarioblasto, el aegacariocito 
temprano y el aeqacariocito aaduro productor de plaqueta•. En el 
contexto de eate •iateaa de Co.partiaientoa cuidado•amant• 
requladoa por una célula madre en proliferación y au proqenie 
clonal en diferenciación, •e pueden comprender las caracter1aticaa 
fundamentales del crecimiento neopUdco. Toda célula capaz de 
llevar a cabo división mitótica puede experimentar transformación 
neoplásica. En consecuencia la• neoplasias hematolóqicas pueden 
oriqinarse de la c4Uula madre, en células parcialmente 
diferenciadas mitóticamente activas y a\ln en c~lulaa totalmente 
diferenciadas que retienen au potencialidad de replicación 
facultativa. Basados sobre las diferentes lineas de diferenciación 
de las células hematopoyéticas las neoplasias hematolóqicns se 
clasifican en general en: leucemia•, linfomas y mielo•••· 
En el presente trabajo se describen en primer luqar los 
aspectos qenerales sobre leuceaia• y de t§atas las de tipo aqudo asi 
como d• linto•a• no Hodqkin, siendo estas neoplasias la principal 
cau•a de •uart• de los casos hematolóqicos estudiados y las que con 
mayor frecuencia se complican con infecciones micóticas. 
Leucemias Aqudas 
Do~inición y aspectos históricos 
Las leucemias son un grupo de enfermedades neoplásicas 
malignas caracterizadas por la acumulación de precursores inmaduros 
de una. clona hematopoyética, en la sangre, médula ósea y/o 
infiltrando cualquier órgano de la economia. La proliferación 
incontrolada de las células bl¡\sticas leucémicas en la médula ósea, 
suprimen la proliferación y diferenciación de las células 
hematopoyéticas normales condicionando la enfermedad (1, 6). 
Bennett en Escocia y Virchow en Alemania en forma 
independiente, describieron por primera vez los primeros casos de 
leucemia en 1845 (6). En 1847 Virchow introdujo el término de 
leucemia y en 1856, estandarizó sus hallazgos y clasificó las 
leucemias en dos grupo, algunas en donde hubo crecimiento del bazo 
y un segundo grupo en donde los cambios fueron primariamente en los 
nódulos linfoides, las que ahora parecen corresponder a leucemias 
granulocitica crónica y linfocitica crónica, respectivamente (6). 
En 1857 Friedreich describió el primer caso de leucemia aguda 
(4) y en 1870, Neumann fue el primero en identificar a la leucemia 
como una enfermedad que infiltraba la médula ósea y Epstein en 
1889, la definió como una entidad clínica independiente. En 1903, 
Turk agrupó a las leucemias linfáticas como crónicas, las clasificó 
en aguda benigna y maligna y crónica maligna. Desde los tiempos de 
Virchow's se describieron cambios primarios en el bazo y Neumann 
denominó como mielógena a esta forma esplénica de leucemia. Más 
tardo, con las técnicas de tinción especifica, desarrolladas por 
Ehrlich y _Spilling, se pudo realizar la diferenciación de varios 
tipos da leucemias agudas. En la primera década del siglo XX, 
diversas variedades de leucemias agudas fueron reconocidas: 
linfoblástica, mieloblástica, monoblástica (tipo Schilling) y 
mielomonocitica (tipo !laegell). La participación de la serie 
eritroide como proceso leucémico fue notado primero por Hirschfeld 
en 1914 y denominada como eritroleucemia por OiGuglielmo hacia 
1920, La diferenciación entre linfoblástica y mieloblástica fue 
firmemente establecida por John Auer con la descripción de las 
inclusiones citoplasmáticas en los nÍieloblastos de algunos casos de 
leucemia mieloblástica aguda (1, 2, 6). 
Epideaiologia 
La incidencia de laS leucemias agudas en general, en los 
Estados Unidos y en varios paises de Europa Occidental, es de 3.5 
casos por 100,000 habitantes por año {l). Es 1a enfermedad maligna 
más común en la infancia (5). La leucemia linfoblAstica (LAL) y la 
leucemia mie1oblástica (LAM), tienen casi la misma incidencia pero 
la primera es mucho más común en la infancia y la segunda predomina 
en adultos con una relación de 3:1 respectivamente. En cuanto al 
sexo la incidencia es mayor en los hombr.es, para una relación de 
1.3:1. Este hecho se debe principalmente a 1a mayor proporción de 
leucemia aguda en niños pequeños y en paciente masculinos de edad 
avanzada ( 1) • 
5 
Btioloqia 
La etiologia de las leuce:aiaa es desconocida, alqunos 
factores se han asociado con una frecuencia aayor entre los que se 
encuentran los siquientes: 
La radiación ioniaanta 
Desde hace aproximadamente 40 años ha llegado ser claro que 
las radiaciones ionizantes pueden ser causa de leucemia, demostrado 
en animales y en humanos: tales coao en médicos, técnicos 
radiólogos y científicos expuestos a diferentes cantidades de 
radiaciones durante varios añoa, asi ca.a en pacientes que reciben 
dosis bajas de radioterapia por espondilitis anquilosante y en 
personas que sobrevivieron a la exposición a las radiaciones en el 
ataque nuclear sobre Hiroshima y Ragasaki, en todos se ha 
encontrado una mayor incidencia de leucemia, la magnitud de la 
exposición a la radiación se ha investigado cuidadosamente y una 
relación lineal se ha demostrado sobre la dosis acumulativa entre 
100 y 900 rads y la subsecuente incidencia de leucemias (2, 8). 
QUi•iCOB 
La exposición crónica a una gran cantidad de productos 
quimicos, ha sido asociada con la CJ6ne.aia de la leucemia aguda, 
pero sólo el benceno, tolueno y substancias derivadas de éstos, asi 
como agentes alquilantes, se han documentado como factores de mayor 
riesgo. Algunas comunicaciones sugieren que la duración de la 
exposición del benceno, previo al diagnóstico de leucemia, fue 
usualmente de 5 a~os o más y eventualmente después de sólo un año 
de exposición (9). 
Virus 
Los virus, se han identificado como leucemoqénos en varias 
especies mamiteras incluyendo primates, pero sólo en una forma 
rara de leucemia en humanos como Os el caso del linfoma/leucemia de 
células T del adulto, cuyo retrovirua humano fue aislado por Gallo 
y colaboradores, en 1979, denominado virus linfotrófico T humano 
tipo l (HTLV-1) (10). · El HTLV-1, fue primero aislado en un 
paciente en los Estados Unidos como una neoplasia de células T 
maduras, estudios epidemiológicos en este sitio mostraron solamente 
pocas personas seropositivas a HTLV-1, una mayor incidencia fue 
observada en el sudoeste de Japón en pacientes con leucemia de 
células T adulto en el 100\, con anticuerpos especificas para HTLV-
1 (11, 12), en otras regiones endémicas fue también encontrado: 
tales como lelas Caribeñas, sur de Estados Unidos, sur de Italia y 
algunas partes de Africa, esto indica que probablemente la 
transmisión del virus a nuevas áreas es a través de la población 
migratoria (12). Otro retrovirus aislado de pacientes con linfoma 
y leucemia de células T pilosas es el HTLV-11, este virus fue 
clasificado como un virus nuevo por el n\lmero y diferencias en su 
genoma observado, aunque el modo de acción es similar al HTLV-1. 
Las lineas celulares obtenidas de pacientes infectados con HTLV-l, 
muestran que el virus está presente· en células T CD4+CDB-. Las 
células infectadas llegan a ser independientemente de Interleucina 
7 
2 (IL-2) exógena y constitutivamente expresan niveles altos de 
receptores para IL-2, inicialmente esto condujo a la especulación 
de que un modo autócrino de proliferación pudiera existir en estas 
células, aunque investigaciones subsecuentes han fracasado para 
demostrarlo (2, 3). Diferentes estudios da retrovirus han sugerido 
que la activación de genes (oncogenes) promotores de crecimiento, 
puede ser un mecanismo subyacente de leucemogénesis. La 
transforinación de genes u oncogenes celulares que son expresados en 
células leucémicas codifican para receptores de factores de 
crecimiento son la sañal de transducción de factores de crecimiento 
de la membrana calular o del núcleo tales como: c-myc, c-myb, c-abl 
y c-cis (2, 7, 13, 14 ). Al mismo tiempo muchas células leucémicas 
de humanos retienen la sensibilidad de estimulación de factores de 
crecimiento normal y alqunas pueden producir sus propios factores 
estimuladores de crecimiento (16, 17), otro de los virus que se ha 
implicado en la leucemogénesls e¡; el virus Epstein Bar que se 
asocia a la leucemia LJ de tipo Burkitoide (2). 
Alteracionee q•n,tic•• 
Una susceptibilidad hereditaria para la leucemia, ha sido 
inferida por la mayor incidencia de la enfermedad observada on 
ciertas familias y la frecuencia elevada de leucemia en gemelos 
monocigotos. 
se ha relacionado el desarrollo de las leucemias agudaa con 
ciertos sindromes hereditarios especifico& por ejemplo: sindrome de 
Down, sindrome de Bloom, anemia de Fanconi, ataxia telangiecta•ia 
y agammaglobulinemia congénita (1, 2, 4, s, 7). 
Leuoeaiaa ••OUD.4aria• 
Algunas enfermedades hematológicas adquiridas durante la 
vida tienen una importante tendencia para terminar como leucemia 
aguda. Los estados preleucémicos (sindromes mielodisplásicos) 
terminan en leucemia aquda ce'rca de 1/3 de los casos, la 
he111oqlobinuria paroxistica nocturna puede también terminar en 
leucemia aguda y ocurre con menor frecuencia en pacientes con 
leucemia lintocitica crónica, mieloma mllltiple, enfermedad de 
Hogdkin y lintoma no Hodgkin (l, 2). 
ii'ldopatoloqia 
La leucemia aquda es el resultado de la acumulación de células 
neoplásicas malignas de diferenciación mieloide en el caso de la 
LAM o de diferenciación linfoide en el casode la IAL. se ha 
propuesto que el proceso maligno evoluciona de una sola célula 
(origen unicéntrico, expansión clonal). El actlmulo de células 
leucémicas que no maduran y dificilmente mueren invaden loa 
espacios medulares e infiltran territorios lo que produce supresión 
de la hematopoyesia normal (l, 2). La producción de factores de 
crecimiento, en el ambiente local, receptores para tactores de 
crecimiento y la respuesta de acoplamiento factor receptor sobre 
células normales contra leucémicas; pueden jugar un papel principal 
en ~a expansión del tejido maligno a expensas de células normales. 
Ninqun mecanismo por si solo es responsable de la hematopoyesis 
9 
inefectiva en la leucemia, la disminución de progenitores 
granulocito-monocito (CFU-GM) y/o cantidades anormales de 
reguladores humorales de la mielopoyesis han sido observados en 
pacientes con leuc .. !a aguda, pero con una marcada variabilidad en 
los resultados ( 18) . En paciente• que responden a la quimioterapia 
y en quienes se consigue una remisión completa, se normalizan tanto 
en aspectos cualitativo como· cuantitativo, el nWnero de 
progenitores de la ....Sula ósea normal y la producción de factores 
estimulante de colonias. Con la recurrencia de la enfermedad las 
anormalidadea en progenitores y sus raquladorea, retornan 
nuevamente (1, 16, 18). Actualmente la pancitopenia aooc!ada con 
leucemia, sa considera que representa una deticiencia en la 
diferenciación, proliferación y maduración de la c4lula primordial 
(Stem cell), posiblemente debido a una falla an la producción 
hum.oral o estimuladores del crecimiento microambientnl, o bien, a 
la liberación de inhibidores de la célula hemopoyétlca normal. Loa 
niveles de diferanciación en donde la participación leucémica 
ocurre, varia de acuerdo a la edad dal paciente y al subtipo de 
leucemia1 auchoa paciente• con IAL y alqunoa niftoa con LAM tienen 
su enfermedad restringida a una linea. En otros la linea de las 
c4lulas laucéaica• aa incierta, de tipo celular aültiple o hibrida, . 
por eje11plo1 9ranulocitica, eritroide y aegacariocitica son 
simult4neamenta afectadas. La enfermedad representa la expansión 
de una, al aenos, o de pocas clona• de células descendientes de 
c6lulaa transfonoadas originalmente. Estas concluaionea e·at4n 
basadas sobre estudios de enzimas alotipos, citogenética, 
10 
inmunofenotlpo y más recientemente rearreglos de genes somáticos, 
que indican que los defectos genéticos idénticos existen en todas 
las células leucémicas en cada caso (2, 19). La remisión y la 
curación dependa respectivamente de la reducción y erradicación de 
las células leueól:licas y máa tarde el control o rehabilitación de 
la población de células normales; pero en la leucemia mielógena, se 
han demostrado anormalidades en la apariencia y función de 
granulocitos maduros, plaquetas y en la reactividad inmunolóqica; 
metamielocitos diferenciados, mielocito y granulocitos retienen 
estigmas de leucemia tales como; anormalidades citogenéticas y 
cuerpos de Auer se han identificado in vivo e in vitre posteriores 
a la curación (1, 2, 7). 
cuadro CUniao 
La leucemia aquda 89 de inicio abrupto: los signos y sintomas 
que se presentan en esta enfermedad, van paralelamente con las 
principales anoraalidades de laboratorio y consideraciones 
patofi&iológicas (1, 4, 6). Existen manifestaciones sistémicas 
comunes inaspecificas tales como: ratiga, debilidad, calo•frio, 
fiebre y pérdida de peso. Los sintomas de mayor importancia 
diagnóstica, son aquellos que reflejan el crecimiento o 
infiltración de células leucéaicas en la médula ósea y que 
incluyen: dolor óseo persistente o recurrente, en ocasione• 
inflamación de grandes articulaciones, que en niilos puede ser 
cataloqado como fiebre reUJ1li.tica y en adul toa alqün tipo de 
artritis si no cuentan con •.studio heaatológico (1, 2 ) , el aumento 
11 
de ·nódulos linfoides, hiqado y bazo ocurre comUnmente en la 
leucemia aguda, la prevalencia y qrado de infiltración a órganos 
varia algunas veces con los diferentes tipos de leucemias, la 
participación tisular ús importante en todos los tipos de leucemia 
es la infiltración de la médula ósea por células leucémicas, 
interfiriendo con la producción de eritrocitos, granulocitos y 
p~aquetas dando como resultado la presencia de anemia, infección y 
hemorragia. Existen manifestaciones menos comunes de la leucemia 
aguda dependiendo del subtipo tales como: hipertrofia ginqival, 
presencia de sarcoaa granulocitico en tejido subcut4neo, hueso, 
órbita, glAndulas mamarias, testículos, etc. La leucemia meníngea 
cuando est4 presente en el momento del diagnóstico o en el curso de 
la enfermedad, se puede manifestar con cefalea, visión borrosa, 
n4usea, vómito y par4lisis de nervioa craneales. El resto de la 
sintomatoloqia da la leucemia esbl.n relacionadas con la producción 
y liberación de las células leucéllicas 11etabolitos de Acidos 
nucleicos, electrolitos intracelulares y enzimas biológicamente 
activas, de eatoa productos el aas importante clínicamente es el 
Acido drico. Lll liberación da toatatoa, sulfatos y otros aniones 
org4nicos de las células leucémicas pueden conducir reducciones en 
las concentraciones séricas de calcio y aaqnesio, asi mismo, la 
liberación de material procoaqulantft de las c6lulas leuc6aicaa 
puede iniciar el proceso de coagulación intravascular diseminada y 
producir todas las complicacion•• de 6ata. Lll severidad de alqunaa 
maniteataciones clinicas se han encontrado en relación al nllaero da 
céluias leuc6aicaa (1, 2, 4, 7' 14, 15). 
12 
Diaqnóstioo 
El diagnóstico de la leucemia aguda, se establece con base en 
el cuadro clinico, con el examen al microscopio de la sangre 
periférica y el aspirado de médula ósea en donde se observa la 
presencJ.a de células inmaduras neoplásicas denominados blastos; las 
leucemias se clasifican desde el plmto de vista morfológico, de 
tinciones histoquimicas, estudio ·1nmunol6gico y citogenético con 
las caracteristicas previamente mencionadas ( l, 2, 3, 4) . La 
presencia de anemia y trombocitopenia están invariablemente 
presentes como reoultado del disturbio de la hematopoyesis por las 
células leucémicas. 
El resto de datos auxiliares de laboratorios y gabinete no son 
para establecer el diagnóstico, sino más bien nos proporcionan una 
estimación en cuanto al grado de extensión leucémica a nivel de 
otros órganos y sistemas, el establecimiento del pronóstico y para 
evaluar la función orgánica previa a la quimioterapia, entre éstas 
la función renal, hepática y cardiaca ( l, 2, 4) . Los problemas 
neurológicos en la leucemia pueden estar relacionados directamente 
por infiltración leucémica en el sistema nervioso central o sitios 
extradurales, hemorragias y trastornos secundarios relacionados con 
alteraciones metabólicas, tales como: hipercalcemia, hipocalcemia, 
uremia, as1 como por efecto de masa por blastos en el flujo 
sanguíneo en la leucemia hiperleucoci ta ria. Los avances en la 
tecnología so~re imagen¡ ultrasonografia, tomografia computada de 
alta resolución, nuevos agentes farmacológicos para imagen 
radionllclida y recientemente la resonancia magnética son de gran 
13 
ayuda para determinar la extensión da esta patologia (1, 2,). 
Cla•ificaoióa 
Las leucemias sa clasi~ican en doa qrandes grupos: leucemie 
aguda linfática (LAL) y leucemia aguda mieloide (Ll\11). 
En 1976, el grupo colaborativo Franco-Americano-Británico 
(FAB) propuso criterios para la claaificación, un sistema lltil, 
reproducible y con un alto qrado de concordancia entre loa 
observadores (20). 
La LAL - clasifica an 3 aubtipoe basados en la aorfologia de 
los blaatos observados en los axtendidoa d• -6dula 6aea con la 
tinción de -lty • •, asic¡nando' a cada uno de estos grupos la 
siguiente denoainación Ll, L2 y Ll, dependiendo del tallallo de laa 
células naoplll•icas, proporción nllcleo-citoplasaa, contorno de la 
aellbrana nuclear, presencia de nucleoloa y vacuolaa y con 
citoplaa11a baa6filo (20) • Varios grupo• da investigadores han 
sugerido que loa aul>-tipo• L1 'I L2 .. tlln asocimdos con buen 
pronóstico. otros investigadores no encontraron est4 asoc~ación, 
sin -rgo rsaultó ser evidente que el subtipo Ll ea 11Aa coalln en 
la infancia (85t) y el subtipo L2 u ú• frecuenta en adUltoa (21, 
22). cuando se comparaba el diagnóstico citológico de . varios 
observadores sobre el •iaso eapeci..n, el acuerdo intor-cbservador 
para diatinguir Ll de L2 el ranl;IO era de 113 ·¡, 79 t (23). 
Poateriol'119nte el grupo colaborativo PAJI reeonoció la dificultsd 
14 
para distinguir los tipos Ll/L2 y se publicó una modificación de 
sus criterios iniciales en 1901 (24), con un sistema de 
calificación para identificación de Ll/L2 basado en 
caracteristicas ci tolóqicas que se muestran en la tabla l. En 
aquel tiempo se reportó un promedio de 84' de concordancia entre 
observadores (24) • Los criterio" para el diagnóstico da la L3, son 
los siguientes: células qrandas con crolll4tina nuclear finamente 
suspendida y hosoqénea; ndcleo oval o redondo de contorno regular; 
uno o m4s nucleolos prOlDinentes y vesiculars•r citoplasma 
relativamente e•cs•o, baaófilo y predOlllinantasente vacuolado (20). 
Leu..-.da• IUelobl••tioas 
Al igual que en la LAL, uisten controveraias en cuanto a la 
clasificación de la LAM, por la dificultad qu• a>Ciste para 
distinguir la morfoloqia celular dabido al origen OOlllWt de varias 
·lineas celularea be11atopoy6tiCB111. La variabilidad de las 
caracteristicas morfológica• de la LN( ha conducido al de•arrollo 
de varios sistemas de clasificación, el ab aceptado •• el del 
qrupo Franco-Alllericano-Brit.tnico (20, 25), que eaplea criterios 
mortolóqicos y tinciones citoqu1micas aspecHicllB. El qrupo FAB ha 
.,.tablecido los criterios para el estableciaiento de 7 •ub-tipoa da 
leucemias aielobl••ticaa, que tiena un razonable grado de 
reproducibilidad (57 a 88 t) (26). A continuación ee mencionan los 
criterios del qrupo PAB para cada •ub-tipo d• UM: 
K-1 Kielob16atica •in aaduración 
Be aprecian blastoa ain ¡ranulación o con ali¡unoa gr6nulos 
15 
TASIA 1 
SISTEMA DE CALIFICACION PARA L-1 ~ L-2 
CRITERIO CALIFICACION 
Relación nücleo citoplasma alta en ... 
+ o • del 75\ de células 
Relación nücleo citoplasma baja en -
+ o - del 25i de células 
'Nucleolo: o a l (pequef\o) en ... o - ... 
del 75\ de células 
Nucleolo: l o mé.s (prominente) an -
+ o • del 25' de células 
Membrana nuclear irregular en + o a -
del 25\ de células 
Células grandes en + o = del sot de -
células 
Los siguientes no son nWlleradoa: (l) criterio intermedio o 
indeterminado, (2) me=brana nuclear regular en + o - del 75\ 
de células, (3) menos del sot de células grandes, con respecto 
a la heterogeneidad del tamado celular (tomado de Bennett JM, 
1981). RESULTAOO: O a +2 • Ll; -1 a -4 = L2 
16 
azurótilos, se pueden observar algunos cuerpos de Auar, uno o más 
nucleoloa y la maduración qranulocitaria no es evidente. 
M-2 Mialobláatica •con maduración 
En esta sub-variedad ad8más de la presencia do blastos, existe una 
mayor proporción da maduración mialoide. KAa del 50' de las 
células son mieloblastos y promielocitos, la mayoria de las células 
tienen gránulos azurófilos y ea comdn la presencia de cuerpos de 
Auor. Alqunos mieloblastoa·puadan parecer monoblaatos por lo que 
os necesario usar tinciones citoqu1micaa para podar aatablacar el 
diaCJDóstico diferencial. Loe caso• con hiparplada aritroide 
(•enoa d•l 50 t de aritroblaatoa), pero sin la aorfol091a de la 
aritroleucomia (M-6) se incluyen en eats grupo. 
M-3 Proaieloc1tica 
En esta leucemia predominan loa promielocitoB anormales, el ndcleo 
varia lmportantemente en lo que a su tamafto •• refiere y el 
contornó es a menudo renifor111e o bilobulado. Bl citoplasma está 
completamente ocupado por.una qran cantid~d de qr!nulos teftidos da 
color rosa brillante, rojo o pdrpura y alqunas células contienen 
cuerpos de Auer. 
M-4 Mielomonocitica 
En este tipo de neoplasia hay participación de qranulocitoa y 
aonocitoa, la diferencia entre M-2 y M-4, es la proporción da más 
del 2ot de monocitoa an la H-4, lo mismo sucede con la M-5 
diferenciada, paro en la M-4, el porcentaje de mieloblaatoa y 
proaielocitoa debe aar mayor del 2ot. 
M-5 Monoc1tica 
17 
Esta sub-variedad puade presentarse como: 
a) pobremente diferenciada (monoblástica) con grandes monoblastos 
da cromatina delicada y nucleolos vesiculares prominentes, el 
citoplasma es abundante, a menudo tiene pseudópodos, rara vez con 
9r4nulos azurófilos. 
b) diferenciada, donde se identifican monoblastos, promonocitos y 
monocitos, la proporción de estos ~ltimos es más alta en la sangre 
peritérica c¡ue en la médula óaoa, en ocasiones prosantan cuerpos de 
Auer y la citoquimica ayuda a diferenciarlos de H-2 y H-4. 
H-6 Eritroleucemia 
El componente eritropoyético n9opl4sico de esta leuc8lllia, 
com~nmente excede el 50\ de todas las célula& de la médula ósea y 
los eritroblastos muestran los qrados variables en au mortoloqia, 
especialmente lobulación m~ltiple del n~cleo1 prolongacionea 
citoplasa4ticaa; nucleolos aültiples y prominentea1 fragmentación 
nuclear y formas gigantes semejantes a loa qua se presentan ¡,n 
cuadros megalobl4sticos. Si la proporción de eritroblastos con 
disaritropoyesis excede e1·1ot y laa otraa anomalias el JOt, es 
suficiente para establecer el diagnóatico da eata variedad da 
leucemia. La serie 9ranulopoyética muestra mieloblastos y 
promielocitoa-y en ocasiones cuerpos de Auer, el porcentaje de 
esta• c•lulas •• menor al 30\ y se debe diferenciar de un sindro•e 
mielodispl4sico. 
M-7 Me9acarioblástica 
!l aspirado de la médula ósea en esta sub-variedad da leucemia a 
••nudo •• dificil de obtener, por incremento en las fibras densas 
10 
de reticulina. El extendido de sangre periférica muestra signas de 
mielofibrosis, tales como fraqmontos de megacariocitos y en 'r'1ras 
ocasiones también megacariocitos. La médula ósea debf! prcs~nt:a?'.' 
30% o rnás de magacar ioblastos; estas células son al tam.':!ntP 
pleornórfic<"ls, pueden ser pequeñas y redondas con escaso c1topl~1sma 
y cromatina nuclear dens,1 sir:iilar a 1:-.is ct.?Lulas lcucénicac Ll o 
grandes con má& citoplt't.sma semejantes a l.n.s de la r..2, pn_;sent.un o 
no citoplasma grannlarr el nlicleo es rt=.dondo con c:.,:imrtl:in<1 nucle<tr 
finamente reticulada y con 1 a J nucleolos prominentes; d~l 20 al 
30\ de blastos pueden ser 2 n. 3 veces r;iás qrande~ que los 
linfocitos normales, con prolongaciones citoplasmá.ticas o evidencia 
de liberación plaquetaria. La actividad de paroxidasa plaquetaria 
examinada por microscopia electrónica identifica a los 
megacarioblastos y los anticuerpos antiplaquetarios especificas 
policlonales o monoclonales también son útlles para establecer el 
diagnóstico. 
La tabla muestra las caracteristicas citoquimicas de las 
diferentes variedades de leucemias agudas . 
Tnmunofenotipo 
Antes de 1970, varios investigadores observaron que una 
subpoblación de niños con LAL tenian blastos que al ponerlos en 
contacto con eritrocitos de carnero formaban rosetas espontáneas. 
Estos niños tenian ademas caracteristicas clínicas distintas y un 
pobre pronóstico, esta patología fue reconocida como leucemia aguU...i. 
de células T (J). Investigaciones subsecuentes, encontraron una 
l.9 
TABLA 2 
PATROll DE REACCIONES C!TOQU!MICAS DE LAS LEUCE!HhS AGUDAS 
FAB KPO SBB CAE ANB" PAS AP 
L-1 - X -¡(+a) 1 +b ! -/+a i 
- Y. L-2-
L-3 
/( ) +b ; / li •. +a 1 - +a \ 
-/(+a) - j +wk 1 
H-1 + z + z -/+ -(+) -/+d +/-
K-2 + + +¡- -/(+) -/+d +¡-
K-3 + + + -/(+e) +d +/-
+ + +¡- +e +d + 
K-5 -/+wd -/+wk -/(+wlt) +e +d + 
K-6 + + - + 
K-7 - - + +a +a 
() ocasional MPO mieloperoxidasa 
wk débil SBB sudan negro B 
a focal CAE cloroacetato esterasa 
b positivo En bloque ANB alfa-naftil butirato 
e difuso fuerte esterasa 
d fino/granular PAS ácido peryódico de 
X raro débilmente shif f 
positivo AP fosfatasa ácida 
z raro negativo 
reacción en M-4 y M-5 inhibida por fluoruro de sodio 
Tomado de Dameshek w, 1990. 
20 
pequeña población de casos de LAL, en los que sus· células eran muy 
semejantes a las que se veian en el linfoma da Burl:itt, estns 
células también mostraban expresión de inmunoglobulinas de un sólo 
tipo de cadena ligera sobro su superficie, éstas fueron catalogadas 
como lüucemia aguda de céluln~ B (27). Amboo mn.rcadore~ fueron 
ampliamente usado!". pura definir sub-grupoz reconocible~ de liAL. 
Una lJ r.titación de loa estudios anteriores fue que el nst tle los 
casos de LAL no tenian estas propiedades biológicas y fueron 
comúnmente referidas como LAL de células no T no B (27). 
En 1975, Greavcs preparó un antisuero sugestivo de ser 
especifico contra células leucémi.cas (28), este antígeno fue 
encontrado en la mayoria de los casos de LAL de células 11null 11 y 
fue denominado el antígeno comUn de la LAL (o CALLA) en virtud de 
su presencia sobre la forma comUn de la LAL. El CALLA fue sujeto 
de muchas investigaciones durante las pasadas décadas, llegando ser 
claro que los casos de Ll\L no T no B, deberian ser divididos en los 
que son CALLA positivo y CALLA negativo con importantes 
distinciones clinicas entre ambos (29). Investigando antisueros 
contra el CALLA varios investigadores crearon heteroantisueros en 
conejos y monos, éstos fueron dirigidos contra otros antigenos 
asociados a linfocitos y a células leucémicas 1 con el uso de tales 
reactivos tue descubierto que la mayoría de casos de LAL expresaban 
el antigeno Ia semejante al locus humano HLA-DR, más tarde otro 
subgrupo de leucemia fue descubierto al que se le denominó leucemia 
pre-e, este nombre resultó de los estudios del desarrollo normal de 
las células B, en quienes la expresión de inmunoglobulinas de 
21 
cadenas pesadas y cadenas ligeras fue observada en relación con la 
maduración. La IgM es la primera inmunoglobulina producidd en el 
desarrollo de las células B y la expresión de cadenas pesadas 
precede de la expresión de cadenas ligeras. Cuando ocurre en 
cadenas pesadas mu sin~caaena ligera, puede ser encontrado en el 
. ....-
citoplasma p_ero no sobre la superticic de la célula, cuando fue 
encontrádo que un subgrupo de casos de l.AL no T no B expresan 
cadenas pesadas mu citoplásmicas sin acampanarse de cadenas 
ligeras, se les denominó LAL pre-B (JO, 31). 'l. con esto a 
principios de 1980 fueron reconocidos los siguientes principales 
subgrupos de LAL : LAL de células pre-B, céulas B, LAL de células 
T, LAL no T nn B CALLA positivo, CALLA negativo o 11 nullº (3, 30). 
Posteriormente con el advenimiento de anticuerpos monoclonales se 
expandió enormemente la diversidad inmunológica de la LAI.,, pero por 
varias razones la clasificación anterior continlla teniendo interés: 
algunas de éstas son porque: las principales subclases 
inmunológicas son clinicamente relevantes, han sido ampliamente 
aplicadas en muchos de los estudios clinicos publicados, muchas 
translocaciones cromosómicas sin tener un arsenal inmunológico son 
altamente especificas para fenotipos particulares y la atracción 
final por esta clasificación relativamente simple es la relación 
entre 105 principales inmunofenotipos en leucemia y la contraparte 
celular normal es muy clara (3, 32). 
En niflos aproximadamente el 75\ de casos son fenotipo LA.L 
común, l\ a 2t: LAL-B y el resto de fenotipos T o de células 11 null 11
• 
En adultos la distribución de fenotipos inmunes es 
n 
-:: ignificativamente di fe rente, solamente so; dé los cu sos sen 
fenotipo común, el fenotipo T se ha reportado más de un 20'1,, 
fenotipo B, 2 a 7\"'Y más del 20\ son LAL 11null 11 y aproxjmadamentc 
lt representa LAL híbridas y de linaa mixta (30, 32, 33). Por otro 
lado por las diferencias en pronóstico y decisión ternpeútica, es 
importante distinguir entro la LAK y LAL, aunque lao diforcncias en 
mortologia e histoquimica a menudo conducen el diagnóstico 
correcto, la distinción entre variantes inmaduras de LAM y LAL no 
es siempre evidente. Existen anticuerpos monoclonales que 
identitican antigenos expresados en leucemia mieloide pero no en 
linfoide (o viceversa) son importantes, seis anticuerpos 
monoclonales han sido extensamente probados para la reactividad de 
leucemias mieloides y linfoides para seis determinantes antigénicos 
definidos por los anticuerpos Mol/OIQ!l, Ky7, KyB, My9, VIM-2 y VIM-
OS y son expresados en más de la mitad de los pacientes con LAM 
(5J\ a 91\), son definidos como anticuerpos unidos en más del 10 al 
20\, de las cálulas malignas en cada paciente. Los mieloblastos de 
pacientes con crisis bláetica de la leucemia granulocitica crónica 
(LHC) demuestran frecuencia similar de expresión por estas 
determinantes excepto Hy9, contrariamente ocurre la expresión de 
estos antigenos sobre las células de LAL incluyendo la crisis 
bl4stica de la LMC de tipo linfoide. 
La certeza del diagnóstico inmunológico puede ser extenso 
usando más de un reactivo antimieloide en conjunto de anticuerpos 
que detecten determinantes antigénicos expresados solamente por 
leucemias linfoides To B (anti CALLA, Bl, 84, OKTJ, Leu-4, etc), 
23 
aunque ocasionalmente este intento produce resultados discordante 
con la detección de células leucémicas con m~rcadores de 
di ferenciaci6n mieloide y linfoide. Estas raras situaciones 
reflejan la existencia de clonas bipotenciales de células malignas 
que expresan caracteristicas de más de una linea (JO, 32,). Los 
anticuerpos monoclonales como el SFL 23. 6 tiene una reactlvidad 
bien definida restringida a la linea eritroide, incluyendo la línea 
celular de eritroleucernia, siendo ütil para distinguir a la LAM-M6. 
otros anticuerpos monoclonales contra glicoproteinas plaquetarias 
lb, llb/llla y lllaa para el factor Vlll-antigénico pueden ser 
usados para identificar megacarioblastos, con estas, excepciones 
posibles, el grado de correlación entre la expresión de marcadores 
de superficies y los criterios para clasificación de la FAB no son 
convincente~ (34). 
citogenática 
Estudios ci togenéticos de células tumorales han producido 
información valiosa para el diagnóstico y pronóstico de las 
neoplasias y un incrementado conocimiento de la biologia de las 
células malignas. Algunas investigaciones de anormalidades 
cromosómicas en la leucemia linfoblástica aguda han establecido 
indicadores pronósticos independientes, fenotipos celulares de 
ambas lineas celulares y la extensión de la diferenciación celular 
correlaciona con anormalidades cromosómicas especificas. otras 
Investigaciones moleculares de anormalidades cromosómicas han 
abierto las puertas para la elucidación del proceso biológico 
24 
involucrado en la leucemogénesis en estas células. 
La LAL es una neoplasia comlln en los niños y mucho menos 
frecuento en adultos por lo que la mayoria de estudios 
citogenóticos está hecho en niños, las anormalidades cromosómicas 
en la LAL delinea diferentes grupos citogenéticos para la 
clasificnción (J, 37, 38). Los niños con LAL quienes fueron 
categorizados por estos métodos muestran diferentes resultados 
clinicos y el patrón cariotipico mostró ser un factor pronóstico 
independiente. Muchos sistemas de clasificaciones están basados 
sobre ambos, esto es, el nWnero de cromosomas y la presencia o 
ausencia de anormalidades estructurales y con base en esto se 
dividen en 5 categorias que son las siguiontes: 
1.- hipordiploides con maa de 46 cromosomas (se subdividen en dos) 
2.- hiperdiplodes con 47 a 49 cromosomas 
3.- hiperdiploidaa con so o mas cromosomas 
4.- psaudodiploides con 46 cromosomas pero con anormalidad 
estructural 
5.- hipodiploides con menos da 46 cromosomas. 
Los pacientes con hiperdiploidia que tienen más de 50 
cromosomas tienen mejor pronóstico, que los que tienen 47 a 50 
cromosomas o del (6q) que tienen un pronóstico intermedio, todos 
los dem~s con pseudodiploidias tienen un pobre pronóstico. Al 
iqual que con translocaciones especificas tales como; cromosoma 
Filadelfia (t(9; 22)(q34; qll), t(8; 14)(q24; q32) o su variante y 
t(4; 11) (q21; q23) (3, 35, 36,). 
25 
El tiempo de sobrevida para los pacientes con LAL quienes 
presentan tranalocaciones especificas es idént.ico en niños y en 
adultos (35). La hipodiploidia es rara en la LAL y usualmente 
tiene un pobre pronóstico. El cromosoma Filadelfia o t(9: 22) 
(q32: qll), que está asociado con un pronóstico muy pobre, ocurre 
aproximadadamente 5\ en niOos y en un 20\ en adultos con LAL, y en 
éstos es aun más sombrío, de los 5 pacientes reportados como 
sobrevivientes a largo plazo en la literatura mundial, 4 son niños .. 
También se ha visto que de alguna manera existe correlación entre 
el fenotipo inmunológico y translocaciones cromosómicas especificas 
tales como t(l:l9) en células leucémicas pre-B, la t(ll.: 14) en 
leucemia de células T, t(B: 14) en leucemia de células By t(9: 22) 
en leucemia de linea mixta (3, 35). 
Existen también anormalidades citogenéticas especificas en la 
LAM, clásicamente asociadas con algunos subtipos, por ejemplo: t(B: 
21) en la M2, t(l5: 17) en MJ, t(9: 11) y t(J: 5) en las variantes 
de MJ e inversión 16 en la M4. Los pacientes con subtipos 
particulares de la FAB pueden no mostrar una anormalidad 
citogenética en particular, estas discrepancias pueden brindar una 
mayor significancia funcional de los cambios cromosómicos, que 
conducirian a una revisión de la clasificación de la FAB basado 
sobre subdivisiones biológicas de la leucemia aguda (2, 3, s, 35). 
Factor•• pronóstico 
Existen numerosas caracteristicas clínicas y de laboratorio 
que influencian la respuesta al tratamiento y a la sobrevida de los 
26 
pacientes con leucemia aguda linfoblástica, denominados factores 
pronósticos, siendo algunos de mayor importancia tales como: la 
edad, cuenta inicial de glóbulos blancos, fenotipo inmune, tiempo 
de respuesta al tratamiento y las anormalidades citogenéticas que 
permanecen como una de las variables de pronóstico más importante 
(3, 51). Las caracteristicas citogenéticas al parecer influyen en 
la duración de la remisión y el promedio de curacion en los 
diferentes tipos de leucemia aguda, asi tenemos que pacientes con 
leucemia aguda linfoblástica temprana pre-B con hiperdiploidia 
tienen un alto promedio de curación y aquellos que tienen cromosoma 
Filadelfia en asociación con la misma morfologia e inmunofenotipo 
que la anterior usualmente mueren de esta enfermedad (J, 35, 64, 
65) • Contrariamente, ciertas anormalidades citogenéticas parecen 
estar asociadas con mayor duración de la remisión y de la sobrevida 
como en la leucemia mieloblástica diferenciada con t(B; 21) y la 
leucemia mielomonocitica aguda con inversión del cromosoma 16 (66, 
67) • So cree que la morfologia y el inmunofenotipo de las 
leucemias agudas están relacionadas con laG anormalidades 
citogenéticas y con base en esto, la mayor o menor respuesta a la 
terapeütica ha demostrado relación a la morfologia, inmunofenotipo 
y citogenética, es razonable concluir que el éxito en el 
tratamiento, depende de la elección, combinación y esquema de 
drogas de acuerdo con las caracteristicas citogenéticaa de las 
leucemias (37, 43, 64, 66). 
27 
Tratamiento 
La leucemia aguda fu9 considerada por mucho' tiempo como una 
enfermedad incurable a pesar de que ocasionalmente habian pacientes 
que sobrevlvian durante largos periodos. En la década de los 40's, 
hubo un progreso real en cuanto a la terapéutica, en 1940 Farber y 
colaboradores introdujeron el uso de la aminopterina, un 
antagonista del ácido fólico para el tratamiento de la leucemia 
aguda de la infancia, los usos clinicos de este agente condujeron 
a la esperanza que la leucemia podria ser controlada, siguiendo la 
investigación de otros agentes que inducen una respuesta clinica en 
la leucemia aguda, fueron encontrados entre los que se incluyen los 
adrenocortico~steroides, la 6 mercaptopurina y la ciclofosfamida, 
los que usados individualmente indujeron remisiones en la leucemia 
aguda l infoblástica, algunas mayores de 12 meses, su uso secuencial 
incrementó la sobrevida entre lB y 24 meses. El siguiente paso fue 
el uso de estos agentes en combinación (1, 2, 3, 4). 
La introducción de la vincristina, un alcaloide de la vinca 
rósea, representó una poderosa herramienta para la inducción a la 
remisión en la leucemia linfoblástica (LAL), el uso combinado de 
methotrexate y 6-mercaptopurina resultaron ser efectivos como 
terapia de mantenimiento que produjo una mayor duración de la 
sobrevida, esto permitió observar el desarrollo de signos y 
sintomas a nivel del sistema nervioso central, atribuibles a la 
infiltración leucémica y debido a que muchos agentes usados en el 
tratamiento de la leucemia, no atraviesan la barrera 
hematoencefálica. Hathé y su grupo en el hospital st • .Jude 
28 
demostraron que dosis óptimas de radioterapia craneoespinal 
combinada con quimioterapia intratecal previene contra la leucemia 
meningea prolongando significativamente la sobrevida (1, 2, 3, 4, 
5). El conocimiento de la leucemia a nivel celular es ahora el 
foco de investigación usando los avances de la biologia molecular 
y de la ingenieria genética. 
Basados en datos experimentales y experiencia clinica se han 
desarrollado planes de tratamiento que apuntan hacia la c\lración de 
la leucemia, la premisa de esta estrategia fue que la combinación 
de la quimioterapia puede ejercer efecto aditivo antileucémico y 
puede contrarrestarse la resistencia a las drogas, diferentes 
fármacos son mejores para inducir la remisión más que para 
continuarla, la terapia meningea especifica es requerida para 
prevenir la rccaida al sistema nervioso central, 2 a 3 años de 
tratamiento deberian ser adecuados. 
En la leucemia aguda linfoblástica el plan consiste de 4 
fases: 
l.- Inducción a la remisión para restaurar la hcmatopoyesis normal 
y la salud en general. 
2.- Consolidación para reducir el remanente de células leucémicas 
potencialmente resistentes. 
3.- Profilaxis a sistema nervioso central. 
4, - Mantenimie.nt.Q 2 a 3 años para eliminar leucemia sistém.ica 
residual. 
La inducción & la remisión de la leucemia linfoblástica en la 
infancia ha conducido el camino para mejorar el control inicial do 
todas las leucemias agudas. 
29 
Ld combinación de vincristina y 
prednisona es la base para todos los regimenes de inducción a la 
remisión en este tipo de leucemia, U5ando estos dos fármacos se 
obtiene un promedio de remisión de 85\ (37), Janes y colaboradores 
mostraron que adicionando L-asparaginasa al final de la prednisona 
y vincristina mejora la duración de la remisión completa pero no 
mejora el promedio de inducción (38), Ortega y colaboradores del 
grupo de estudio para los niños con cáncer (CCSG) consiguieron un 
promedio de remisión de 93\ utilizando la combinación de 
Vincristina, Prednisona y L-asparaginasa (39). Ciertos autores han 
clamado que la adición de adriamicina o daunorubicina mejora el 
promedio de re;nisión y la duración de la remisión completa ( 4 O) , en 
contraste con el grupo B de cáncer y leucemia (CALGB) que condujo 
dos grandes ensayos clinicos controlados nacionales en LAL en 
pediatria, evaluando el uso de daunorubicina, ambos durante la 
inducción y como pulsos durante el mantenimiento. En los dos 
ensayos no se mejoró ni el promedio de inducción ni la duración de 
la remisión completa (41), y estos resultados han evitado que la 
adriamicina y daunorubicina sean drogas de primera linea en el 
tratamiento de la LAL de la infancia, particularmente para el grupo 
de pacientes denominados de riesgo estándar, reservándose ambas 
drogas para pacientes con inmunofenotipos T o n y los de riesgo 
alto. 
Estos resultados se han confirmado en ensayos terapeU.ticos 
comparativos; en el st. Jude Children's Hospital, en numerosos 
centros de cancerologia, en diferentes grupos cooperativos 
30 
multiinstitucionales en los Estados Unidos y en tbdo el mundo (37, 
40) y hasta ahora generalmente está aceptado que aproximadamente 
50\ de niños con LAL pueden ser curados con agentes quimioterápicos 
sistémicos, combinados con terapia meningea especifica. Esta 
concluGi6n es apoyada por las estadisticas de vida de los Estados 
Unidos que indican una reducción del 50\: de muertes debidas a 
leucemia en niños (42). Pero p8ra el Dr. Pinkel la presente 
realidad es que la LAL no es curada el 50\ mundialmente porque el 
90\ de los niflos del mundo no tienen acceso al tratamiento curativo 
y cona ideara que el cambio más importante para hacer el tratamiento 
curativo, es hacerlo disponible Y realmente accesible a todos 
quienes lo necesiten (43). 
En la leucemia aguda linfoblástica del adulto la evolución da 
las estrategias del tratamiento es muy similar a la leucemia aC}Uda 
linfoblá.stica de la infancia, en el pasado fue ampliamente usado la 
combinación de vincristina y prednisona', a diferencia de la 
leucemia aguda linfoblástica de la infancia en donde se obtienen 
promedios de remisión completa de 85 a 95\, en adultos en una serie 
de 15 estudios varia entre el 36 y 67\ , con una media de la 
duración de la remisión de 3 a B meses, a pesar de vario.s esquemas 
de consolidación y mantenimiento (44). Actualmente se acepta que 
al tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica del adulto es 
análogo al de los niños de alto riesgo, el uso de una combinación 
que incluye Prednisona, Vincristina, L-asparaginasa Y un 
antracíclico las remisiones se han incrementado entre un 70 a 85\ 
(33, 41). En varios estudios se ha intentado mejorar la respuesta 
31 
pro1·· :...u y la duración de la remisión adicion 1.ndo dosis intermedias 
o all .. sE& de varias dr09as citostáticas a la t;cirapia convencional de 
inducción a la remisión; tales intentos son dosis intermedias de 
methotrexate, dosis altas de prednisona, dosis altas de rubidazona 
y dosis altas de Ara-e; el 7S% de los paciantas consiguen remisión, 
pero la media de la duración de la remiaión fue solamente de 11 
meses, por lo que el uso de estas últimas drogas es aún 
controversial (33, 45, 46). 
Terapia da oonaolidaci6n 
Una vez que •• consigue la remisión completa se ha visto qua 
aproximadamente 1010 c6lulaa laucémicaa pueden permanecer viables 
en el paciente, numerosos estudios han demostrado persistencia de 
células loucemicas en higado, ri~onea, cerebro y virtualmente en 
muchos otros órganos en pacientes biopeiados que mueren mientras se 
encuentran an remisión completa, otro• estudios de bioquimica y 
marcadores citoqanéticos han mostrado que las recaidas en casi 
todos los casos, resulta del reinicio del crecimiento de la clona 
leucémica original (l, 2, 47). Con base en lo anterior ea obliqnda 
la terapia de consolidación o intensificación temprana, pero hasta 
la actualidad varios estudios han fallado para demostrar beneficio 
de ésta en la leucemia aquda linfoblástica del adulto, como en el 
estudio aleatorio del GATtA con el uso de L-asparaginasa no mejoró 
los resultados (40), de igual forma la intensificación temprana con 
dosis intermedias de Ara-e y daunorubicina no cambió la duración de 
la remisión o sobrevida en un estudio del CALGB en 1982 (4B). En 
32 
estudios más recientes se refiere que adultos con leucemia aguda 
linfoblástica que reciben terapia de consolidación intensiva tienen 
un mejor resultado a largo plazo en cuanto a la media de la 
duración de la remisión y la remisión completa continua entre 3 y 
5 afias (49, so, 51, 52). 
Terapia de mantenimiento 
En la actualidad existen datos que apoyan la eficacia de la 
quimioterapia de mantenimiento en niños con leucemia aguda 
linfoblástica. Estos sugieren que el mantenimiento con 6-
mercaptopurina y methotrexate es tan efectivo como la combinación 
m4s agresiva, para en prolongar la remisión, disminuir la recaida 
y mejorar la sobrevida, muchos estudios de quimioterapia do 
mantenimiento en adultos con leucemia aguda linfoblástica no son 
controlados ni aleatorios y usualmente constan de grupos pequeños 
de pacientes, siendo el motivo por el cual se desconoce el 
verdadero beneficio y la duración óptima de la qui.mioterapia de 
mantenimiento en adultos con leucemia aguda linfoblástica (33, 40, 
52). 
Profilaxis a sistema nervioso central 
La incidencia de leucemia a nivel se sistema nervioso central 
en adultos con leucemia linfoblástica en el momento del diagnóstico 
es de menos del 10\ en muchas series (7, 33, 49). La recaida a 
nivel de sistema nervioso central es el principal problema en la 
leucemia linfoblástica, esta incidencia se ha reducido de sot a 5\ 
JJ 
con radiación craneoespinal y methotrexate intratecal en la 
infancia, varios estudios han mostrado con este mismo régimen 
efectividad en reducir la incidencia de recaida a nivel de sistema 
nervioso central en adultos cerca del 10% (33, 52). El grupo de 
estudio de cáncer del sudeste (SECSG) publicó un estudio aleatorio 
en donde la radiación craneal y methotrexate intratecal reducen la 
incidencia de recaida a nivel de sistema nervioso central de 32% a 
11\, no hay diferencia significativa en la duración de la remisión 
sistémica o en la sobrevida (53). La neurotoxicidad asociada con 
radiación craneal y methotrexate intratecal, particularmente en 
niños pequeños ha dado la pauta para la investigación de nuevas 
alternativas .tales como: methotrexato intratecal, methotrexate 
intraventricular por reservorio de Omaya, triple droga intratecal 
con methotrexate, Ara-e e hidrocortisona, methotrexate sistémico a 
dosis altas o Ara-e sistémico a dosis altas sin radiación craneal, 
el uso de estas alternativas aún no producen resultados 
completamente convincentes (54, 55). 
Asi mismo, durante el desarrollo del tratamiento para la 
leucemia aguda fue reconocido que la leucemia aguda mieloblástica 
no respondía a la quimioterapia de la misma forma que la leucemia 
aguda lintoblástica, las remisiones obtenidas eran muy breves, sin 
prolongar la sobrevida: este hecho condujo a pensar que debería 
usarse quimioterapia más especifica para la leucemia aguda 
mieloblástica y sólo recientemente ha llegado ser posible revertir 
el curso rápidamente de este tipo de leucemia. Al igual que en la 
leucemia aguda linfoblástica, el objetivo de la tecapeútica de 
34 
inducción a la remisión es erradicar la clona maligna de células 
leucémicaa y permitir la restauración do la hematopoyesis normal y 
el estado de salud. Estudios nnteriorcs con los antimetabolitos 6-
mercaptopurina y methotrexate demostró que era posible retornar 
temporalmente la médula ósea a lo nonnal en un pequeño número de 
pacientes con leucemia aguda mieloblástica (2,). Con el 
advenimiento y el uso del Ara-e primero como agente único y 
posteriormente en combinación con 6-tioquanina y más tarde con 
daunorubicina, fueron capaces de conseguir remisiones completas en 
m6s del 50\; de los pacientes, seguido por consolidación y 
mantenimiento, para una proporcion muy pequefla de pacientes la 
curación es rara (56, 57, 58). 
El sinergismo entre daunorubicina y Ara-e que fue demostrado 
en leucemia L 1210 (59) co~dujo a una evaluación clinica formal de 
la combinación 2ntre estos dos fármacos. Los resultados fueron 
inicialmente comunicados por crowthor y otros (56, 58) fueron 
subsecuentemente confirmados, siendo el régimen de 7+3 m4s 
ampliamente usado para inducción a la remisión a través del mundo. 
Lau dosis óptimas da daunorubicina y Ara-e eon controvereiales, ya 
que un concenso de varios estudios del régimen de inducción a la 
remisión es una combinación de Ara-e 200 mg/m2/d1a por infusión 
intravenosa continua por dias y daunorubicina entre 30 y 75 
mg/m2/dia de acuerdo a la edad del paciente por 3 dias. 
También se ha utilizado Ara-e a dosis altas para inducción a 
la remisión en la leucemia aguda mieloblástica solo o en 
combinación (56), en un estudio de pacientes no tratados 
35 
previamente y con factores pronósticos adversos, quienes recibieron 
Ara-e 3 q/m2 cada 12 hra en intuai6n da 3 hra por 4 dosis1 L-
asparaqinasa 10,000 u 4 hre mA• tarde del Ara-C, repitiéndose el 
mismo tratamiento a la &Clliana, fue reportado 67' de remisión (56) . 
Resultados similares tueron comunicados en trabajos en pacientes 
que recibieron Ara-e J q/m2 cada 12 hrs solo, o sequido de 
daunorubicina, aasacrine o esteroides, ••to• datos sugieren que 
dosis altas da Ara-e, solo o en cOIDbinación con las drogas 
mencionadas puect. ser efectivo para inducción a la remisión y en 
pacientes jóvenes el promedio de reJlisi6n es 116s del BOl. 
Terapia poat....tai6m 
Una vez que la raJ1isi6n es conaequida el siguiente objetivo 
terape~tico es prevenir la recurrencia leucéaica, la recaida está 
relacionada a la paraiatencia do .,.lulas leucémicas posible11ente 
reai•tentea • indetectables, el intento mác co:Ñn para prevenir la 
racaida leuc•mica es dar quimioterapia a pacientes en remisión. En 
la .. yoria de eatudiom publicados durante las pasada• d6cadas la 
terapia postreaiai6n era 11111noa intensa, oriqinando curaciones solo 
en raras ocasiones, con el objetivo más bien de posponer la recaida 
inevitable. Hasta hace aproximadamente 5 aftoa que se ha int•ntado 
terapia pot•r-id6n o taabilln denoalnaok de consolidación 116• 
intensiva en periodos cortos con diferentes intervalos de.tie91PO, 
en estos aatudio• el tieapo de aequl.Jliento ea relativ..- corto, 
pero entra 37' y 47' de pacientH paraanecen en reaiai6n a 2 aftos. 
Los resultados de estudios en donde doaia altas de Ara-e ha 
36 
sido incorporado como terapia de primera linea son muy 
promotcdores, aunque el número de pacientes es relativamente 
pequeño y el tiempo de seguimiento es corto, la proporción de 
pacientes que contintl.an en remisión a 2 años es de 55'l a 62%, 
siendo mayor que lo obtenido con esquemas de quimioterapia 
convencional (60, 61, 62, 63). 
Transplante de Médula Osea en las leucemias aqudas 
Durante las pasadas décadas, el transplante de médula ósea ha 
progresado sustancialmente como tratamiento para la leucemia 
mieloblástica y linfoblástica, aproximadamente 6,000 individuos a 
nivel mundial Qan sido transplantados con este tipo de padecimiento 
(2). Los principios del transplante de médula ósea se basaron en 
que las dosis de quimioterapia y radioterapia que pudiesen ser 
administradas para erradicar la leucemia son muy limitadas por la 
toxicidad a la médula ósea normal y sobre todo si dosis 
potencialmente curativas pueden ser administradas si se dispone de 
un donador de médula ósea para salvar al paciente de una muerte 
yatrogénica, tres tipos de trasplante se han utilizado: el 
transplante de médula ósea alogénica, singénica y de médula ósea 
autóloga criopreservada durante la remisión (2, 68). 
Tranaplante 4e mé4ula ósea en la leucemia mieloblástica 
El transplante de médula ósea ha emergido como una terapia 
importante para la leucemia mieloblástica y corno el trata~iento de 
elección para algunos pacientes con clrcunstancias clinicas 
definidas. 
37 
Inicialmente el transplante de médula ósea en la 
leucemia mieloblástica se llevó a cabo en pacientes con enfermedad 
resistente avanzada, o en quienes la quimioterapia de inducción 
fallaba para consequir la remisión o en recaida. Los pacientes se 
someten a un régimen preparativo generalmente con quimioterapia 
sola o con irradiación corporal total, que comúnmente consiste; 
ciclofosfamida a dosis altas (120 a 200 mg/kg) combinado con 9,000 
rads de irradiación corporal total (68, 69). cuando el donador de 
la médula ósea es de un gemelo idéntico, la sobrevida a largo plazo 
es de un 30\ y si el donador es un hermano HLA idéntico, el 
promedio es de un 10\ a 20\: de sobrevida libre de enfermedad 3 a 12 
años, estos resultados fueron superiores a los conseguidos con 
quimioterapia convencional en pacientes con leucemia mieloblástica 
de las mismas características que los transplantados (70). La 
principal causa de fracaso con el transplante de médula ósea es el 
promedio elevado de recaida leucémica (60 a BOt) y aproximadamente 
un tercio de pacientes mueren por complicaciones relacionadas al 
transplante (68, 69, 70). 
Mejores resultados se han obtenido cuando el transplante de 
médula ósea se lleva acabo durante la remisión y las razones para 
esto son: la carga de células leucémicas es minima; las células 
leucémicas pueden ser menos refractarias al régimen preparativo y 
además el paciente se encuentra en mejores condiciones clinicas 
para ser sometido al transplante (68, 70). 
Los resultados de Seattle en 200 pacientes con leucemia 
mieloblástica, quienes fueron transplantados en remisión completa, 
JB 
informan de una sobrevida libre de enfermedad de 51% de 6 a 10 años 
después del transplante, siendo principalmente mejores en menores 
de 20 años de edad ?O\, y en mayores de 20 años de edad 41%, datos 
similares han sido informados por el Registro Internacional de 
Transplante de Médula Osea (71). Existen controversias con 
respecto a si pacientes con leucemia mieloblástica y un donador 
disponible el transptante de médula ósea deberia ser llevado acabo 
en primera remisión completa, ya que los resultados obtenidos con 
quimioterapia sola en primera remisión completa má.s transplante de 
médula ósea en primera recaida son iguales a los obtenidos con 
transplante de médula ósea en primera remisión completa (71). En 
tanto no se cuente con estudios aleatorios controlados, con los 
datos disponibles se sugiere que para pacientes menores de 20 años 
de edad con leucemia mieloblástica el transplante de médula ósea se 
debe llevar a cabo en primera remisión completa, mientras que para 
pacientes mayores de 20 años de edad, en quienes el riesgo de 
complicaciones relacionados al transplante son mayores, este 
deberia realizarse hasta la primera recaida leucémica (71). Hay 
considerable interés en el transplante de médula ósea autóloga, en 
donde la médula ósea es colectada y criopreservada mientras el 
paciente está en remisión, este tipo de transplante es aplicable 
sobre todo en aquellos pacientes que no cuentan con donador HLA 
idéntico y además se evita en gran parte el desarrollo de las 
complicaciones, con el inconveniente que el promedio de recaida 
excede al 90 % a los 3 añoG del transplante (68). 
39 
Tranaplante de médula ósea en la lauceaia lintobláatiaa 
A diferencia de la leucemia mieloblástica en la leucemia 
linfoblástica el transplante de médula.ósea es más controversia! 
por el avance que existe en cuanto a la quimioterapia, incluso pai-a 
la leucemia linfoblástica de alto riesgo, en la leucemia 
linfoblástica refractaria a la quimioterapia se ha conseguido 
curación con el transplante de médula ósea singénica o alogénica, 
de 46 pacientes que recibieron transplante de médula ósea con 
leucemia linfoblástica refractaria en Seattle, 5 permanecen libre 
de enfermedad 11 a 14 años después, aunque cerca del JO\ de los 
pacientes mueren por complicaciones relacionadas con el 
transplante, el problema principal sigue siendo la recaida 
leucémica hasta en un 65l, pero estos resultados son mejores que 
los reportados con quimioterapia de salvamento convencional (68). 
Johnson y colaboradores informaron· en un estudio prospectivo y 
comparativo entre transplante de médula ósea en 24 niños en segunda 
o subsecuente remisión completa y 21 con quimioterapia; el 
transplante fue claramente más benéfico, 8 de 24 transplantados 
permanecen en remisión completa 6 a 9 años después del transplante, 
mientras que los del grupo de quimioterapia los 21 con rocaida 
(72). Para los pacientes adultos con leucemia linfoblástica se 
están llevando acabo estudios prospectivos aleatorios, del tipo de 
los propuestos para pacientes con leucemia mieloblástica, para 
determinar si el transplante es más benéfico que la quimioterapia 
durante la primera remisión completa sequido del transplante en 
primera recaida o en segunda remisión completa, en tanto no se 
40 
disponqa de tales estudios ·el transplante de médul'a ósea en adultos 
con leucemia linfoblástica deberá llevarse a cabo hasta la primera 
reca1da leucémica ( 68) • El transplante de médula ósea está 
resultando ser un tratamiento efectivo para la leucemia aguda, pero 
conlleva tiene riesgos substanciales para el receptor y está 
asociado con un gran numero de serias complicaciones. La 
quimioterapia y radioterapia usada para el régimen preparativo 
resulta tóxico para los tejidos normales, ocasionando mucositis 
severa de tubo digestivo, puede ocurrir enfermedad venooclusiva 
hepática, pneumonitis, falla cardiaca, leucoencefalopatia, cistitis 
hemorrágica, 5 a 10 ' de los pacientes mueren por complicaciones 
tempranas en esta etapa (68, 69). La enfermedad injerto contra 
huésped es otra complicación importante del transplante de médula 
ósea alogénica, la biología, características clínicas y tratamiento 
de la enfermedad injerto contra huésped aguda o crónica se está 
investigando intensamente, aproximadamente la mitad de los 
individuos afectados mueren como una consecuencia directa de ésta 
o infecciones asociadas. Hay un periodo de inmunodeficiencia 
severa posterior al transplante, las dosis altas de quimioterapia 
y radioterapia virtualmente abaten el sistema inmune del receptor, 
durante los primeros 4 a 6 meses cursan con función deficiente de 
células T y B, con predisposición a una variedad de infecciones 
oportunistas, el citomegalovirus es el más frecuente en un 40 a 80\ 
de los casos, las infecciones bacterianas son a menudo frecuentes, 
también las infecciones micóticas ocurren en un gran núm~ro de 
pacientes y con mayor riesgo de mortalidad por la dificultad en el 
41 
diagnóstico y opciones limitadas de tratamiento, los hongos más 
frecuentemente involucrados son Cándida y Aspergillus y más raro 
Criptococo, Histoplasma y coccidiodcs (68, 73). 
Linfomas no Bodqkin 
Definición e Historia 
Los linfomas no Hodgkin tradicionalmente se consideran tumores 
del sistema linfático y más recientemente como neoplasias sólidas 
del sistema inmune, constituidos de diferentes tipos celulares, 
cada uno con apariencia microscópica particular e historia natural 
única, la mayoria responde bien a la quimioterapia y radioterapia 
pero con potencial de respuesta diferente para cada tipo celular 
(1, 74). 
En 1832, Thomas Hodgkin publicó el primer tratado sobre 
neoplasia linfática primaria, este trabajo derivó de hallazgos 
clinicos y de autopsias de 7 caso~, po~tcriormcntc Virchow en 1846 
hizo la distinción entre linfoma y leucemia y acuñó el término 
linfoma y linfosarcoma, Billroth, en 1871 fue el primero en usar el 
término li.nfoma maligno, en 1865 Samuel Wilks en una serie de 11 
casos consideró distintivo el estudio original de Hodgkin y otorgó 
el epónimo como Enfermedad de Hodgkin. Sternberg, en 1898 y Reed, 
en 1902 describieron las características histopatológicas de la 
enfermedad de Hodgkin, haciendo notar la presencia de células 
gigantes anormales las que hoy en dia son las designadas células 
Reed-Sternberq (1). 
La descripción de subtipos histológicos llega con la 
42 
aplicación del término de sarcoma de célula reticular por Obcrling 
en 1928 y Roulet en 1930, Brill en 1925 y symmers en 1927 
describieron la hiperplasia linfoide folicular gigante, ahora 
denominado linfoma nodular o folicular. Con base en principios más 
simples cada vez se fueron incrementando mayores detalles y 
precisión y un sistema de clasificación fue desarrollado a partir 
de Gall y Mallory en 1942, Gall y Rappaport en 1958 y Rapaport en 
1966. Durante la década de los 70s hubo grandes avances en la 
terapeütica de los !infamas y se encontró una buena correlación 
clinica con el sistema de clasificación de Rappaport. Durante esa 
misma década la validez de es"C.es sistema de clasificación fue 
cuestionado con el estudio de nuevos métodos (1, 74, 75). 
Bpidemioloqia 
Los linfomas ocupan cerca del 3\ de todos los cánceres en los 
Estados unidos. La incidencia mundial do los linfomas varia 
grandemente, en los Estados Unidos es de 6.5 en 100,000 habitantes, 
mientras que en ciertas áreas de Polonia es de 1 en 100, 000 
habitantes. Se ha visto considerable variación racial y geográfica 
en la incidencia asi como el subtipo histológico e inmunlógico, en 
Estados Unidos el linfoma folicular es el tipo más comün, mientras 
que en Japón y Jamaica predomina el !infama de células T, este 
hecho sugiere el posible papel de ciertos factores endémicos, tales 
como; agentes infecciosos, factores genéticos que no pueden ser 
totalmente disociados de esta observación. En cuanto al sexo hay 
predominio en hombres y es mayor en blancos que en negros, la 
43 
incidencia promedio por edades muestra un pico antes de la 
adolescencia, una disminución importante durante ésta y un 
incremento logaritmico con el increaento de la edad (1,76,77). 
Etiologia y Patogéneaia 
La etiologia de los linfomas penaanece desconocida, pero la 
heterogeneidad de estas neoplasias suqiere que incluye una variedad 
de factores tales como: 
Viru& 
Los retrovirus han llegado ser una iDportant~ área de 
investiqación como agentes causales de linfcmas, a partir de que el 
virus HTLV-1 fue encontrado estar asociado con el linfoma/leucemia 
de células T adulto. Un linfoma comiln de ciertas áreas geográficas 
del Japón y del Caribe, en forma similar e1 HTLV-V, se ha asociado 
recientemente con varios casos de llicosis :fungoides y otros 
linfomas de células T (78 / 79, 80) ~ En el l.infom.a de Burki tt 
africano y el linfoma de Burkitt asociado a1 Síndrome de 
Inmunodeficiencia Adquirida, el virus Epstein-Bar (EB) parece jugar 
un papel importante en el desencadenaaiento de la enfermedad, el 
virus EB se une a receptores de superficie especifico, la 
glicoproteina CD21 que es también el receptor para el componente 
del complemento CJd sobre linfocitos B. la unión de1 virus EB actUa 
como un estimulo mitogénico policlona1 para las células B; en parte 
por la expresión estimulante del receptor CD23 para un factor de 
crecimiento para células B, asi como a la elaboración de un ~actor 
autócrino relacionado con el crecimiento (81. 82). 
44 
Factor•• Inm.unolóqiaos 
Pacientes con inmunodeficiencia de tipo primario tales como: 
ataxla-telangiectaxia, inmunodeficiencia variable cornlln, sindrome 
de Wiskott-Aldrich, deficiencia de IgA o inmunodeficiencia 
combinada severa se estima que tienen un riesgo incrementado de 100 
veces para el desarrollo de cáncer, 2/J partes de éstos son 
linfomas. Estados de inmunodeficiencia secundarias como por el uso 
de qubdoterápicos en la enfermedad de Hodgkin, en pacientes 
transplantados de médula ósea, corazón o riñones y en la enfermedad 
injerto contra huésped (75, 83). 
En ciertos caeos de desórdenes autoinmunitarios: como en la 
tiroiditis de Hashimoto, sindrome de Sj6gren, lupus eritematoso 
sistémico y artritis reumatoide el riesgo de linfoma se incrementa 
3 veces más, asi como con el uso de azathioprina para el control de 
estos padecimientos (84, 85). 
La estimulación antigénica crónica conduce a un estado de 
linfoproliferación y es probable que al igual que los virus, los 
organismos bacterianos también puedan estar implicados en algunos 
casos como el linfoma intestinal primario del mediterráneo, una 
condición frecuente en el medio oriente, que precede de un desorden 
intestinal benigno que puede ser tratado con tetraciclina y que 
pueden desarrollar linfoma aproximadamente el eot de los casos no 
tratados (86). 
Asociaoi6n con otran entermadaden 
Pacientes con enfermedad celiaca ente.ropa tia con 
45 
sensibilidad al gluten desarrollan lintoma en un rango de 5 a 10\, 
otros desórdenes intestinales con riesgo elevado a desarrollar 
linfoma son la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn, además 
de algunos otros como la sarcoidosis, lepra, esquisistosomiasis y 
la insuficiencia renal crónica (87). 
Clasificación 
Existen por lo menos 6 sistemas diferentes de clasificación 
que se utilizan para los linfomas no Hodqkin. Esta diversidad de 
sistemas de clasif'icación es responsable de la mayor parte de 
confusión que existe en esta enfermedad. En un intento para 
uniformar el lenquaje para nombrar a los linfomas, un comité 
organizado por el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados 
Unidos le fue asignado la tarea de estudiar en 1,175 casos de 
linfomas en pacientes no tratados previamente, utilizando las 
clasificaciones existentes. El estudio concluyó que todas las 
clasificaciones mostraban una adecuada correlación con la 
sobrevida, pero ninguna fue superior.. El concenso de 
clasificaciones se le llamó Nueva Formulación Internacional de los 
Expertos, New Working Formulation (NWF) publicada en 1982 y definió 
un esquema de clasificación de los Linfomas no Hodgkin quo deberia 
ser clinicamente aplicable y cientifiCaJ1ente sequra y reproducible, 
este sistema es puramente morfológico, utiliza como base la 
microscopia de luz y divide a los linfomas no Hodgkin en tre• 
cateqorias principales de bajo, intermedio y alto grado da 
malignidad. Una comparación del sistema de clasificación de la NWF 
46 
"1" el sistema de clasificación de Rapaport que es el sistema de 
clasificación comúnmente usada en los Estados Unidos se muestra en 
la tabla 3 (88, 89, 90, 91). 
En general el sistema de clasificación de la NWF tiene las 
siguientes ventajas: proveer buena correlación entre el tipo 
histológico y el curso clinico, no requiere de marcadores 
inmunológicos permitiendo amplia aplicación en todas las 
instituciones. Entre sus desventajas se encuentran la falta de 
marcadores inmunológicos, no reconoce una entidad conocida como 
linfoma centrocitico difuso de la clasificación de Kiel y no 
reconoce la variante de linterna linfocitico pequeño en su fase 
acelerada que .no se comporta corno un linfoma de bajo grado de 
malignidad. Finalmente, otros de los defectos es la inclusión del 
linfoma inmunoblástico entre los de alto grado de malignidad, esta 
ha sido criticado por que su curso clínica y sobrevida media no 
parecen ser significativamente diferentes de los otros !infamas de 
celuias grandes considerados de grado intermedio ele mdlignidad. 
Actualmente existen otras das subtipos histológicos de linfornas na 
Hodgkin que no están incluidos en la clasificación de la NWF que 
son: El linfoma linfocitico intermedio de la zona del manto; este 
linfama se compone de linfocitos pequeños con inmunofenotipo de 
células B, se ha reportado que tiene un buen pronóstico y se 
considera que es análogo al linfoma centrocitico de la 
clasificación de Kiel y con el linfoma difuso de células pequeñas 
hendidas de la NWF. Otro subtipo histológico es el linfoma de 
células B monocitoide, recientemente descrito, representa el 
TAiLA l 
SIS:TEM DE CLAUFICACIOll COIPAAATIVA 
WEVA. ClASlflCACION DE LOS EXP!RTOS•IAl"PAPQltt 
M...-v1 c1utflaclón o fora1lad6n lnt1rnacl0Nl dit \OI 
e•oertoc 
1 a.Jo gra<h de •llgnldad 
• lfnfom •llgno (LM), de linfocltOI ~ Cólflp9tlbl• con LLC Llnfocftlco bien 
pla~(tofde dlferencl-'o 
b Lit, folicular, pt"ll(bllnentmente de cllulaa ~hendid.. Mod.ller, llnfocltlco 
con 'reet. dlfuna C1lfl e«:lerosl1 pobnlllmu dlferen• ··-e LM, fol lcul111r mixto de cllilulo. ~ hlfldldu y de dlutaa Modullr; •IAto g,..,.... con 'r•H dlfuus can HC(lf"Olll 
11 Credo lntcrwedlo de •llgnldad 
d UC, follculer pndmlnent.-mte di ctlul .. 1nndes con jre.. lkd.dar hlattocftlco 
difu&H con esclerosis 
1 uc. dlf..-o (de dlulH ~ hendldd con Hel•roal•) Olfwo, 
llnfocltlco 
pobr.ent• 
dlferenct~ 
f LM, dlfuco, 111h;to de cftulH ~y de cllulal grandn con Olf..-o 
esclerosis con 1..-. coq>onent1 de cllUl• epltellodts Mixto 
g LM, difuso, de efluln granda de dlula• herdldas de c6lulM Difuso 
no herdldH con nclerosh ffl•tlocltlco 
h LM, de cilulu grwde:S, lranobliistlco pl .. .xttolde de 
cflub11 ct1ru p;ill.:irfo con t.r\ ~te de eftutas 
epttet lofdes 
l LM, llnfobltlnlco con clrconvoluclone1, sin clrconvoti.J:lone11 
LM, de dtutas ~· no hendidas llnftxm de Bur1dn con 
lrH1 fol lcularn 
IV Mlscel4neos 
c~;to 
11icosls f1.riQOlde1 
pl1.-oclt01M extrlllledJlar 
no clHtflcfi>lK y otros 
LLC leucenia tlnfocftlce crón!CI 
UI l lnfoma mal lgno 
(tancer, 1982). 
Dlfuao, hh.tlocftlco 
llnfobUstlco 
con clrc..woli.J:lone1 
sin clrconvoluclonH 
Dtf~ 
lndlferl!Oelado 
5urkltt 
no Burkltt 
Mlom Urmlnos 
47 
48 
equivalente linfomatoso de linfocitos B monocitoides encontrados en 
nódulos reactivos, particularmente en la linfadenitis toxoplásmica 
y lintadenopatia relacionada con el SIDA, las células monocitoides 
son morfológicamente similares a las de la leucemia de células 
pilosaa y estudios inmunológicos han mostrado caracteristicas 
fenotipicas comunes. Clinicamente, este tipo de linforaa se 
comporta como el lintoma de bajo grado de malignidad y al igual que 
estos puede progresar a un linfoma de alto grado de malignidad 
(91). 
citogsn•tica y biología molecular de loa linfomaa 
Las células malignas en muchos pacientes quienes tienen 
leucemia, linfoma u otra neoplasia hematolOgica han adquirido 
anormalidades cromosómicas en una forma clonal, se han reconocido 
anormalidades citogenéticas especificas y algunas veces únicamente 
asociadas con ciertos subtipos morfológicos de leucemia o linfoma. 
La detección de estas anormalidades citogenéticas recurrentes 
pueden ser útiles para establecer el diagnóstico correcto e 
intormación de importancia desde el punto de vista pronóstico (92, 
93, 94, 95). Recientemente se ha mostrado que estas anomalias 
jugando un papel integral en el proceso de transformación maligna 
por análisis detallado sobre la secuencia del ONA que están 
localizados en los puntos de rupturas cromosómicas de las 
translocaciones recurrentes en las leucemias y linfomas. Asi 
mismo, se ha determinado que los genes localizados en estos sitios 
son proto-oncogenes, que son el resultado de la mutación genética 
49 
inducida por rearreglo cromosómico, la función del gen se altera 
convirtiéndose en un oncogén, como ejemplos son las translocaciones 
observadas en el linfoma de aurkitt y en la leucemia granulocitica 
crónica (92, 94, 96). 
El 90\ de los casos· de linfoma de células pequeñas no 
hendidas: ambos Burkitt y no Burkitt, muestran una translocación 
caracteristica conocida como t(BI 14) (q24: q32) y una pequeña 
proporción 10 a 20\ de casos tienen una variante t(2: 8) o t(B; 
22). El punto de ruptura en los cromosomas 14, 2 y 22 contienen 
los genes que codifican para las cadenas pesadas kappa y laml:>da, el 
cromosoma 8 está involucrado en ambos: tanto en la translocación 
tipica como en las variantes, la región afectada del cromosoma e 
banda q24 contiene el oncogén c-myc. Probablemente como un 
resultado de la yuxtaposición del oncogen c-myc, con un gen de 
imn.unoglobulina, ocurre activación del c-myc y disregulación de la 
transcripción, conduciendo a un incremento en la producción de la 
proteina c-myc, la cual parece estar involucrada en el control de 
la replicación del ONA, esta expresión anormal puede ser el 
resultado de la proliferación no restringida de las células B que 
contienen estas translocaciones cromosómicas. La alteración de la 
expresión c-myc es importante en la patogénesis de las neoplasias 
de células B (94, 95, 96), 
Una anormalidad citogenética común en el linfoma folicular es 
la t(l4; lB) (q32; 21), aproximadamente 65 a 85% de linfomas 
foliculares muestran esta translocación, el cromosoma 14 q32 
contiene los genes que codifican para las cadenas pesadas de las 
50 
inmunoglobulinas, lo que indica que el linfoma folicular se deriva 
de células B. Tsujimoto y colaboradores, clonaron la secuencia de 
ONA derivado del cromosoma 1Bq21 designado como bcl-2, este gen 
bcl-2 es activado y disregulado por la yuxtaposición con el gen de 
las cadenas pesadas de las inmunoqlobulinas del cromosoma l4qJ2. 
La siqniticancia clinica del bcl-2 no ha sido determinada (97). 
En el lintoma linfocitico peciueilo la anomalia citogenética má.s 
comUn es la trisomia 12 y aproximadamente el 10\ de los casos 
muestran una translocación designada como t(llr l4)(ql3tq32), esta 
última anomalia citoqenética se ha encontrado en otros subtipos 
histol6gicoa de linfomas; tales como el linfoma de células grandes 
y centrocitico difuso, el pronóstico de los pacientes con esta 
translocación es muy pobre (98). 
La t(2; 5) (p23: qJS), sfÍ encuentra usualmente en el linfoma de 
células grandes Ki-1, esta entidad es por lo regular en linfoman de 
células T y morfolóqicamcnte semejan a histiocitosis maligna (99). 
La reacción de cadena de polimerasa, fue usada originalmente 
en el diagnóstico prenatal de la anemia de células falciformes, 
esta técnica reproduce en forma geométrica mültiples copias de una 
copia existente, expandiendo el numero de secuencias de ONA anormal 
un millón de veces 1 es tan sensible que puede detectar 1 en 100, 000 
células que portan alguna anornalidad citogenética, con esta 
técnica se ha encontrado que pacientes en estadios tempranos de 
linfoma folicular presentan células neoplásicas circulantes y 
muchas muestras de sangre periférica de pacientes en supuesta 
remisión completa muestran persistencia de células con t(l4; 18), 
Sl 
tomando en cuenta estos hallazgos la aplicación de esta técnica 
seria necesaria para definir la curación (94, 95, 101). 
cuadro clínico 
La heterogeneidad clinica y patológica de los linfomas no 
Hodgkin hacen dificil generalizar las carncteristicas clinicas de 
~os diferentes subtipos, virtualmente todos los pacientes se 
presentan con crecimiento de nódulos linfoide o tumores en sitios 
extranodales y sintomas sistémicos, los nódulos linfoides afectados 
generalmente no son dolorosos, son de consistencia ahulada y las 
cadenas más comtlnmente involucradas son cervicales, seguido por 
inquinales, axilares y sitios mUltiples (1). Los sintomas 
sistémicos incluyen; fiebre, diaforesis nocturna y pérdida de peso~ 
estos sintomas son más comunes en linfomas difusos y en estados 
avanzados de la enfermedad, otros sintomas menos frecuentes que 
pueden presentarse son: dolor abdominal, fatiga, adenopatias 
dolorocas, disfagia, tos, dolor óseo, edema y prurito generalizado 
y otros síntomas de acuerdo al órgano involucrado, existen ciertas 
caracteristicas clínicas y evolución de acuerdo al subtipo 
histológico de linfoma. La presentación del linfoma extranodal 
puede ser primario o simultáneamente con la afección nodal en el 
momento del diagnóstico o puede ocurrir durante la evolución ~e la 
enfermedad, los sitios extranodales de afección primaria más 
comunes son: anillo de Waldeyer, tubo digestivo, hueso, piel, 
pulmones, glándulas salivales, tiroides, testiculos Y gl4ndulas 
mamarias. La participación de bazo, higado, médula ósea y sistema 
52 
nervioso central ocurre más comúnmente junto con la afeccion nodal 
en el momento del diagnóstico (l, 74, 75). 
Din.gnósticio 
El diagnóstico de 1 infama se establece mediante el cuadro 
clinico y la examinación histopatológica del ganglio linfático o 
espccimen del sitio extranodal en caso del linfoma extralinfático 
primario (1, 74, 75). 
Eatadificación 
Una vez que se ha establecido el diagnóstico histopatológico 
definitivo de .linfoma no Hodgkin, aÍltes de iniciar el tratamiento, 
el paciente debe ser sometido a algunos procedimientos destinados 
a determinar la extensión del tumor. Como se mencionó los !infamas 
no Hodgkin son un grupo diverso de neoplasias linfoides con 
remarcables diferencias en la presentación clinica; pronóstico y 
respuesta a la terapéutica, lo que hace imposible recomendar un 
patrón uniforme para estadif icación de la enfermedad que pueda ser 
aplicado a todos los pacientes. El sistema de estadificación de 
Ann Arbor desarrollada en 1971 para la Enfermedad de Hodgkin, es el 
sistema de estadificación más aceptada para los linfomas no 
Hodgkin. Los detalles de esta clasificación se muestran en la 
tabla 4. La evaluación inicial incluye una historia clinica y 
exploración fisica completa con puntos de interés particular tales 
como; presencia de síntomas sistémicos, síntomas sugestivos de 
participación extralinfática, evaluación de todas las regiones 
ganglionares 
occipitales, 
incluyendo; 
femorales 
epitrocleares, 
y popliteos, la 
53 
preauricularea, 
presencia de 
hapatoesplenomegalia que debe ser determinada en el examen fisico, 
asi como la evaluación de la presencia de linfoma a nivel de piel, 
tiroides, glándulas salivales, anillo de waldeyer y huesos (74, 75, 
102). LOs estudios de laboratorio deben incluir una biometria 
hemática completa con examinación del extendido de sangre 
pariférica para b\lsqueda de células linfomatosas, pruebas de 
funcionamiento hepático y renal, ácido ürico, nivel sérico de 
deshidrogenasa láctica como signo de carga tumo1·a1 y como valor 
pronóstico. Las enzimas hepáticas y fosfatasa alcalina elevadas 
pueden ser un signo de infiltración hepática o de hueso y se debe 
realizar evaluación de médula ósea por aspirado y biopsia.. De un 
30 a un 40\, de todos los pacientes se les documenta infiltración 
a este nivel en el momento del diagnóstico, la incidencia varia con 
cada subtipo histolóqico de linfoma al iqual que la participación 
del sistema nervioso central, el examen del liquido cefaloraquideo 
como procedimiento de estadificación inicial se realiza 
principalmente en el linfoma de Burkitt y no Burkitt y en el 
linfoma linfoblástico. LOS estudios radiológicos para la 
estadificación incluyen; tele de tórax PA y lateral con la que se 
detecta en su gran mayoria la presencia de enfermedad 
intratorácica. La linfangiografia es otro estudio radiológico para 
evaluar abdomen que tiene una sensibilidad y especificidad del 85\ 
a 90%:, para evaluación linfangiográfica de nódulos linfoide~ 
iliacos y paraórticos, pero no es tan confiable para evaluar los 
54 
9an9lioo localizados en la porción superior del abdomen como los 
del hilio esplénico; porta-hepáticos, celiacos y mesentéricos y 
subestima frecuentemente el tamaño del tumor. La tomoqrafia axial 
computarizada ea un estudio ~til y a su vez complementario de la 
lintangioqrafia en la evaluación sobre todo del hemiabdoman 
superior y a su vez. detecta extensión extraganqlionar sobre todo de 
hígado, bazo y riftones. Existen otros estudios radiológicos 
auxili1t.rea, que sólo se deben realizar de acuerdo a la sospecha 
cl1nica y el subtipo históloqico de linfoma (102). 
Factor•• Pronóatico 
Desafortunadamente el sistema de estadificación de Ann Arbor 
no provee información pronóstica y terapéutica satistactorla en los 
linfomaa no Hodgkin, el pronóstico de éstos depende m4s bien de 
algunos factores que actualmente se han reportado tales como: el 
subtipo histológico de linfoma, carga tumoral, nÚlllero de sitios 
ganglionares y extraganglionares afectados, nivel de deshidrogenasa 
láctica y b~ta-2 microqlobulina séricas. 
'l'ratamiento 
Radioterapia 
Los linfomas no Hodgkin son :nuy radiosensibles, pero su uso en 
este tipo de neoplasia es muy limitado, debido a que los pacientes 
con enfermedad verdaderamente localizada son muy escasos, algunos 
investigadores sugieren que para los pacientes con estadios clinico 
I y IIA determinado por laparotomia exploradora se pu.ede utilizar 
Estadio 
TABLA 4 
SISTEMA DE ESTADIFICACION DE ANN ARBOR 
l: Participación de una sola reqión nodal (1) o un 
solo sitio extralinfático (lE). 
SS 
Estadio 11: Participación de dos o más regiones nodales sobre 
el mismo lado del diafragma (11) o participación 
localizada de un sitio extralintático y una o mAs 
regiones nodales sobre el mismo lado del diafragma. 
Estadio 111: Participación de regiones nodales linfoides en 
ambos lados del diafragma, donde también puede ser 
acompañado por paricipación extralinfática 
localizada (lllE) o paricipación esplénica (lllS) 
o ambos (lllES), 
Estadio lV: Participación diseminada de uno o más órqanos o 
tejido extralinfático, con o sin enfermedad nodal 
linfoide asociada. 
Sintoma A asintomático 
B fiebre, diaforesis nocturna y pérdida de peso 
mayor del 10' en los seis meses previos. 
Canear Research, 1971 
56 
radioterapia sólamente y se ha visto que induce remisión completa 
duradera, no obstante otros autores recomiendan que los linternas no 
Hodgkin deben ser.manejados con quimioterapia independiantemente 
del subtipo histolóqico y estadio clinico on el que se encuentren 
(74). 
guiaioterapia 
Los lintomas no Hod9kin al igual que con la radioterapia 
responden bien a agentes quimioter6picos y existe una gran variedad 
de drogas que son empleadas para el tratamiento de loa linfomas no 
Hod9kin de acuerdo al subtipo his~ológico. 
Lintomas de bajo qrado d• malignidad 
Este tipo de linfoma es el m6s común en pacientes de edad 
avanzada y por lo regular se encuentra en estadio IV en el momento 
del diagnóstico, de acuerdo a la historia natural de esta variedad 
de lintoma puede requerir o no quimioterapia durante la 
presentacióiÍ, en los pacientes con enfermedad más rápidamente 
progresiva y que se acompañan de sintomas sistémicos la 
quimioterapia paliativa está indicada, usualmente con un solo 
agente alquilante del tipo del clorambucil o bien en combinación 
con prednisona, estos agentes producen respuesta parcial o remisión 
completa an aproximadamente 65% de los pacientes (74). A su vez 
existen regimenes de combinación de quimioterapia poco tóxica 
como el uso de ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CVP), o el 
uso de ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona 
57 
(CHOP). En algunos estudios comparativos de un solo agente contra 
quimioterapia multidroga no se ha demostrado diferencia en el 
beneficio terapéutico a largo plazo (103, 104). 
Linfoaas de qrado intermedio de maliqnidad 
El linfoma de células grandes difuso es el más comUn de este 
grupo, con un comportamiento agresivo que requiere regimenes de 
quimioterapia combinada en sequida del diagnóstico. Antes de 1960, 
esto grupo de linfomas tenian un pronóstico muy pobre, inicialmente 
se utilizaba para su tratamiento un solo agente quimioterápico, 
llegándose a presentar remisiones completas en muy raras ocasiones 
y la mayoría de pacientes fallecian a un año del diagnóstico, 
posteriormente con los resultados obtenidos con quimioterapia en 
estadios avanzadoa en la enfermedad de Hodgkin, se propuso el uso 
de un regimen similar al de ciclofosfamida, oncovin, procarbazina 
y prednisona (C-MOPP) en donde el citosan fue substituido por 
mostaza nitrogenada, de 24 pacientes tratados originalmente con 
este esquema, 46t consiguieron una remisión completa y 37l 
permenecieron en remisión completa después de 5 años de siguimiento 
(105). La introducción de la adriamicina representó un avance 
importante en la quimioterapia de los pacientes con cáncer. La 
combinación de ciclofosfamida, adriamicina, oncovin y prednisona 
(CHOP) , ha sido usado extensamente en el tratamiento del linfoma de 
células grandes y aún permanece como el tratamiento más empleado 
hasta la actualidad (106). El grupo oncológico del sudoeste de los 
Estados Unidos, en un estudios do 418 pacientes empleando el 
58 
régimen CHOP, reportó una remisión completa promedio de 53%, de los 
cuales el 30l de los pacientes tratados permanecen en remisión 
completa sostenida.después de 12 años de sequimiento (107). 
Otro réqimen oriqinado en el Instituto Nacional del Cáncer de 
los Estados Unidos, para estos subtipos de linfomas fue el empleo 
de; bloomicina, ,adriamicina, ciclofoefamida, vincristina y 
prednisona (BACOP), y fue uno ·de los primeros regimenea de 
quimioterapia que utilizaron droqas secuenciales alternando 
mielosupresoras y no mielosupresoras, de 32 pacientes tratados con 
este esquema inicialmente 48\, consiguieron remisión completa y J4t 
de todos los pacientes incluidos fueron aparentemente curados. 
En la Universidad de Chicago se han empleado para esta 
variedad de linfomas ciclofostamida, oncovin, methotrexate, 
leucovorin y arabinósido de citosina (COMIA) réqimen que incluye 
antimetabolitos, originalmente tueron tratados con este esquema 42 
pacientes, 55\· consiquieron remisión completa y 48%: con una 
sobrevida libre de entennedad a 10 años de sequimiento (74). 
En los regimenes de quimioterapia de primera qeneración ya 
mencionados hubo un avance importante en el tratamiento de los 
linfomas de grado intermedio de malignidad, pero la mayoria de 
paciente morian de esta enfermedad y ante este hecho, se fueron 
desarrollando los regímenes de quimioterapia de segunda generación 
en la década de los 70 y los de tercera generación en la década de 
los 80 con la finalidad de mejorar el promedio de remisión completa 
y subsecuente promedio de curación; a través del uso alternado de 
drogas mielosupresoraa y no mielosuprcsoras, asi como la exposición 
59 
temprana de varios agentes quimioterApicos a las células tumorales 
para evitar resistencia a las droqas de acuerdo a la hipótesis 
propuesta por Gol die y Coldman ( 108) • con loa reqimenes de segunda 
y tercera generación al parecer los resultados son mejores que los 
conseguidos con el régimen CHOP, aunque es importante mencionar que 
son resultados de estudios aislados de una sola institución y no 
como ensayos clinicos controlados. Recientemente el grupo 
Oncológico del Sudoeste complotó una serie de estudios fase II en 
un c¡rupo cooperativo en donde comparó los regimenes de 
methotrexate, bleomicina, adriamicina, ciclotosfamida, oncovin y 
decadron (m-BACOP), Prednisona, adriamicina, ciclotostamida, 
etopóside, citarabina, bleomicina, oncovin y methotrexate 
ProMACE-Cyta-BOH) y de methotrexate, adriamicina, ciclofosfamida, 
oncovin, prednisona y bleomicina (HACOP-8), este estudio piloto 
mostró un promedio de remisión completa de 65t y es importante 
señalar que este promedio de respuesta no es marcadamente diferente 
del promedio de respuesta completa con el réqimen CHOP de estudios 
cooperativos, cabe mencionar que con los regimenes más agresivos 
hay una morbilidad y mortalidad por la toxicidad de quimioterápicos 
de aproximadamente 4 a St. Con base en lo reportado, no existen en 
la actualidad estudios comparativos aleatori'!ados de los diferentes 
regimenes de quimioterápicos como tratamiento de elección para este 
subgrupo de linfomas (109, 110). 
Linfomas de alto qrado de maliqnidad 
Este grupo está comprendido por el linfoma inm.unoblástico, 
60 
Burkitt y no Burkitt y el lintoblastico. Los pacientes con linfoma 
inmunoblástico reciben esquemas de quimioterapia similar a los 
empleados para los ·.otros subtipos de linfomas de células grandes 
difuso• (109, 110). Los otros dos subtipos so presentan con mayor 
frecuencia en niños, en loa que existe mayor experiencia en cuanto 
a su manejo. De lop estudios disponibles en pacientes adultos con 
linfoma linfoblástico, es claro que con esquemas convencionales los 
resultados son poco alentadores y con regimenes de quimioterapia 
semejantes a los utilizados en leucemia linfoblástica que 
comprendan tase de inducción intensiva, consolidación, 
mantenimiento y profilaxis a sistema nervioso central resultan ser 
más benéfico• (111). El linterna de Burkitt es una de las pocas 
ont'ermedadea malignas en donde la cirugia juega un importante papel 
para la detumorización cuando se encuentra localizado, previo a la 
quimioterapia, el linterna de Burkitt es muy sensible a la 
quimioterapia y en particular a la ciclofosfamida. Burkitt fue 
capaz de conseguir remisiones completas en la mayoria de sus 
pacientes después de 1 a 2 dosis altas de ciclofosfamida pero por 
periodos muy cortos, al parecer por la aparición de nuevas clonas 
de células resistentes a la droga, con el uso de quimioterapia 
combinada que incluye ciclofosfamida, methot.rexate, arabinósido de 
citosina y adriamicina se han informado remisiones completas más 
duraderas (74). 
61 
Alteraciones inaunes en •1 hU6•P•4 inmmoco11pro•etido con 
naopla•i•• b.,.atoló~ioaa y por oomplioacion•• da la quimioterapia 
La piel y las superficies mucoaas constituyen el mecanismo de 
defensa primario del huésped contra la invasión de microorganismos 
endógenos y exógenoa. La inteqridad de esta barrera puede ser rota 
por la mi&ma neoplasia o por el tratamiento como radioterapia o 
quimioterapia qua pueden inducir dermatitis o mucositis, astas 
lesiones sirven como un foco de infección local y una puerta de 
entrada para la invasión ai&témica. Les neutrófilos y los 
monocitos-macrófa9os aon la principal defensa celular contra muchas 
bacterias y hongos. Los pacientes con leucemia aguda por lo 
regular cursan con neutropenia severa (menor de 500 neutrófilos 
xmm3) agravada aü.n más por la quimioterapia durante tiempo 
prolongado, siendo un factor de riesqo auy importante para 
infecciones bacterianas y sobre todo de tipo micótico. En los 
pacientes con c4ncer, además del defecto cuantitativo de 
neutrófilos, cursan con anormalidades funcionales de los 
neutrófilos tales como: defecto en la quimiotaxis; en la 
fagocitosis; la capacidad bactericida y la generación de radicales 
superóxidos que acompañan a la fagociton:is. Asi mismo la 
quimioterapia de la leucemia y linfomas pueden también producir 
defectos funcionales de los neutrófilos, por ejemplo los 
corticoesteroides disminuyen la fagocitosis y la migración de 
neutrófilos, la combinación de vincristina, prednisona, L-
asparaginasa, 6-Mp y methotrexate producen una disminución 
significativa de la capacidad fagocitica y bactericida de los 
62 
neutrótilos, esto mismo también sa ha visto en pacienteo posterior 
a radioterapia craneoeapinal en pacientes con leucemia. El sistema 
monocito-macrófago' provee capacidad taqocitica residual durante 
periodos de neutropenia grave, aiendo éstos m~s resistentes a la 
quimioterapia citotóxica, al macrófaqo activado se asocia con 
linfocitos T como un efector de la inmunidad mediada por células y 
sirve como defensa importante ·para mycobacterias, listeria, 
brucella, varios hongos, protozoarios y virus. Los pacientes con 
linfomas cursan con alteraciones aignifica.tivas de la inmunidad 
celular, presentan disminución de la respuesta a la 
fitohemaglutinina, disminución en la producción de lintocinas, 
anergia y otros defectos que m6s tarde aon agravados por la 
quimioterapia, haciendo a tales pacientes m4s susceptibles a 
ciertas infecciones virales, como herpes zoster o a infecciones 
micóticas como criptococo. 
La quimioterapia citotóxica tiene efectos adversos importantes 
sobre la función de las células T y B, dando lugar a disminución de 
la actividad opsonizante, aglutinación inadecuada, lisis de 
bacterias y neutralización deficiente de toxinas bacterianas. Asi 
mismo, varios componentes del complemento son importantes para el 
mecanismo de defensa del huésped, incluyendo opsonización, 
quimiotaxis, generación de anafilotoxinas y actividad bactericida 
sérica. Las secuelas infecciosas especificamente relacionadas a 
complemento no se han descrito en pacientes con cáncer (112, 113, 
114). 
El bazo sirve como un filtro mecánico eficiente y como origen 
63 
de la actividad opzonizante temprana en una infección. Los 
pacientes esplenectomizados manifiestan disminución de la 
producción de anticuerpos, de tuftsina, (péptido promotor de la 
fagocitosis) disminución de los niveles de IgM y properdina y como 
consecuencia tienen un riesgo incrementado de septisemia, 
usualmente con gérmenes capsulados tales como estreptococo 
pneumonie, noiseria meninqitidis, haemophilus influenzae, con gran 
numero de microorganismos en la circulación sanguinea y con una 
mortalidad muy elevada (115). 
Otro factor que contribuye a la pérdida de la integridad 
intertegumentaria, barreras mucosas, disminución de la migración de 
neutrófilos, de la fagocitosis y depresión de la función 
linfocitaria, es la desnutrición que frecuentemente se asocia en 
los pacientes con cáncer, además de los anteriores tenemos también 
a la trombocitopenia como consecuencia de la neoplasia y agravada 
por la quimioterapia, que da lugar a hemorragia local sirviendo 
como foco infeccioso local y como via de entrada sistémica (116). 
64 
Infeocion•• Kioóticaa en Paciente• con Meoplaaia• Hematológioaa 
La causa de auert• mAs frecuente en pacientes con c6ncer en 
general y neoplaaiaa hematológicas en particular es el proceso 
infeccioso. A medida que el tratamiento antineop14aico ha 
mejorado, se ha incrementado la sobrevida global de los pacientes 
con eaas . patoloq1~s pero también han aumentado los efectos de 
inmunodepreSión, lo que ha producido a su vez una mayor severidad 
y frecuencia de las complicaciones inteccioso.11 ( 117) • Conforme los 
esquemas de tratamiento antibacteriano se han modificado, con base 
en la aparición de nuevos antibióticos de mAs amplio espectro o de 
espectro m4s especifico contra detérminados gérmenes, los agentes 
etiolóqicos de los procesos infecciosos han sufrido transformación 
en cuanto a susceptibilidad al tratamiento y a gérmenes causales se 
refiere (118). 
En la década de los 70 1 s Inaqaki y colaboradores en un periodo 
de tres años re~lizaron examinación postmortem en 816 pacientes con 
c4ncer no hematológico, la principal causa de muerte encontrada fue 
de etiologia infecciosa en 380 (47\) y de éstas predominaron los 
gérmenes gram negativos, 68% de los casos, bacterias gram positivas 
10% y dnicamente el 3.4% fueron debidos a etiologia mic6tica (119). 
El mejoramiento sustancial en el manejo de infecciones bacterianas 
está asociada con un incremento en la frecuencia de infecciones 
micóticas y éstas emergen como un importante problema en pacientes 
inmunocomprometidos a partir de la década de los 60 1 s, descrito 
predominantemente en pacientes con leucemias agudas y sobre todo en 
aquellos en estado terminal de la enfermedad. 
65 
En 1976, Chang y colaboradores en una revisión de casos de 
autopsias en pacientes con leucemia aguda, encontraron también 
predominio de bacterias gram negativas como cnusn de muerte, aunque 
en esta serie las infecciones de causa micótica alcanzaron hasta el 
20%, las causadas por el ·género c4ndida constituyeron las m4s 
frecuentes seguidas por las del género aspergillus de ambas el lJt 
fueron de tipo sistémico y en éstas, \lnicamente el 25\ de los casos 
se obtuvieron resultados positivos en los hemocultivos realizados 
antes de la muerte (120). En series más recientes la frecuencia de 
infecciones por hongos tiene un rango de 27\: a 40\ en pacientes con 
neoplasias hematológicas y de éstos la mayor frecuencia se 
encuentra en pacientes con leucemia aguda ( 121, 122) • como lo 
demostró Bodey, la infección micótica causó 21% de las muertes en 
pacientes con leucemia aguda, l3t en paciente con linfoma y 
solamente 6\ en pacientes con tumores sólidos. Los tipos de hongos 
más frecuentemente encontrados han sido los del género cándida y 
asperqillus, aunque otros como ficomicetos y criptococcus también 
participan (121, 122,). Se infiere que el principal factor 
predisponente para que se produzcan infecciones por hongos es la 
neutropenia, la cual es inducida básicamente por efecto de la 
quimioterapia antineoplásica. De acuerdo con varios autores esta 
predisposición a las infecciones micóticas es particularmente seria 
cuando la cuenta total de neutróf ilos es inferior a sao por mm3 en 
sangre periférica y sobre todo cuando se prolonga por varios dias 
(121, 123). otro de los factores es el uso de antibacterianos en 
forma de profilaxis o para el tratamiento de fiebre de origen 
66 
desconocido en pacientes con neutropenia, al abatir y barrer con la 
flora bacteriana normal se permite la emergencia y proliferación de 
hongos oportunistas, asimismo el uso de corticoesteroides como 
terapia antineoplásica especifica o como terapia de apoyo, facilita 
el establecimiento de infecciones micóticas al disminuir la 
producción de antic;uerpos, suprimen la respuesta inflamatoria aguda 
y crónica, reducen la reacción de hipersensibilidad tardia, alteran 
la tunci6n de los neutrótilos, lo que se traduce en la disminución 
de la depuración de material extraño (114, 118, 121, 124,). 
Se ha considerado que el sitio principal por infección de 
cándida es el tracto digestivo, hras y colaboradores, reportaron 
una prevalencia en autopsias del 27t en pacientes con linfoma, 15\ 
con leucemia aguda y 11\ con enfermedad de Hodgkin (125). Dreizen 
encontró que al menos el 50% de las infecciones en cavidad oral en 
los pacientes bajo tratamiento por leucemia aguda y 70% en los que 
reciben quimioterapia para tumores sólidos son causadas por cándida 
especies {126). Aunque la candidiasis puede presentarse invadiendo 
prácticamente cualquier segmento del tracto digestivo, otro de los 
aitios más frecuentemente afectados, además de la cavidad oral, es 
el esófago, incluso en una revisión de 370 esofagoscop1as 
realizadas en pacientes sin cáncer se encontraron 27 casos de 
candidiasis esofágica, de las cuales únicamente en 14 se 
presentaron manifestaciones clinicas, esto sugiere que la 
candidiasis esofágica es más prevalente de lo que comúnmente se 
aprecia (127). Aunque alguhos pacientes son asintomáticos, cuando 
se presentan el sintoma más común es la odinofagia que puede ser 
67 
severa durante la deglución, otros de los sintomas es la disfagia 
predominantemente a sólidos, dolor opresivo retroesternal o en 
región interescapular y ocasionalmente sangrado gastrointestinal 
masivo (127). Hay un n\lmero de entidades clinicas que pueden 
confundirse con candidiasis esofágica y que paciente con leucemia 
puede desarrollar; como son la esofagitis viral causada por herpes 
s~mple o citomegalovirus o que pueden ocurrir en forma concomitante 
y que tienen los sintomas clinicos idénticos a los observados en 
pacientes con candidiasis esofágica, a menudo es necesario el 
cepillado endoscópico y biopsia para diferenciar estas dos 
entidades (127, 128, 129). 
La candidiasis sistémica constituye un gran problema en los 
pacientes con cáncer, Bodey, encontró una frecuencia del 20\ de 
candidiasis sistémica en pacientes con cáncer no hematológico 
(128). De Gregario y colaboradores, reportaron un 27t de infección 
invasiva por hongos en pacientes con leucemias agudas de los cuales 
el 80\ correspondieron a candidiasis ya sea como germen ~nico o en 
combinación con otros hongos (figura 3) (122). 
La infección por cándida puede involucrar cualquier órgano de 
la economia, los principales sitios de origen de la infección son 
el tracto gastrointestinal y los catéteres vasculares. Dependiendo 
del origen la predominancia de los órganos afectados es distinto, 
a.si, cuando la infección proviene del tubo digestivo incluye 
principalmente higado, bazo y pulmones y si proviene de un catéter, 
~fecta con mayor frecuencia riñones, corazón y pulmones (128). De 
cuerdo con Andrew 1 los pulmones son los órganos más a menudo 
68 
involucrados en candidiasis diseminada en el 95\·de los pacientes 
con fun9emia y 
pulmones (130). 
50t en pacientes sin fungemia, adem4s de los 
La afección de higado y bazo es frecuente pero 
rara vez se sospecha antes de la muerte, en las últimas décadas, 
abscesos por cándida en el higado o en al bazo son diagnosticado 
con mayor frecuencia gracias al ultrasonido y a la tomografia 
computada con esta última se estableció el diagnóstico en 43 de 48 
pacientes estudiados y con ultrasonido en 24 de 35 pacientes. Con 
Ambos procedimientos se pueden tener falsos negativos (131). 
11.aparr¡ilosia 
Al igual que la candidiasis, la asperqilosis es una infección 
micótica que se adquiere habitualmente en forma intrahospitalaria, 
ain embargo difiere en su presentación considerablemente. Las 
especies de 
respiratorios, 
aspergillus 
por lo que 
son primordialmente patógenos 
la mayoria de las infecciones se 
localizan en senos paranasales y pulmones como punto de partida de 
la enfermedad, aunque éstas son inespecificaa, en cerca del 30% de 
los casos la infección se disemina al resto del organismo (121, 
128). De Greqorio y colaboradores (122) reportan que de 27 
pacientes con infección micótica y leucemia aguda, 14 presentaron 
aspergilosis la mayoria de ellos con manifestaciones clinicas o 
radiológicas de in!ecci6n. 
criptococoaia 
otro tipo de micosis que se presenta en este grupo de 
69 
pacientes es la criptococosis, la cual además de ser menos 
frecuente que las anteriores, difiere de ellas en que su 
adquisición ocurre habitualmente en forma extrahospitalaria. Se ha 
comunicado que cerca del JO\ de los casos ocurre en pacientes con 
linfoma no Hodgkin y enfermedad de Hodgkin, en esta \l.ltima el 25\ 
de las infecciones por hongos son debidas a este germen y aunque la 
forma de presentación es habitualmente con ataque al sistema 
nervioso central pueden llegar a desarrollarse formas diseminadas 
(118, 128, 132). 
La mayoria de los pacientes con micosis diseminadas no 
revelan ningún signo o sintoma caracteristico que sugiero. el 
diagnóstico, s,in embargo numerosos investigadores han encontrado 
que existe una presentación uniforme que consiste en fiebre 
persistente, refractaria a la terapia con antibióticos de amplio 
espectro, aunado a la neutropenia severa y prolongada (114, 122, 
124, 128). Además es bien reconocido la dificultad para obtener la 
confirmación microbiológica, las biopsias de tejidos profundos 
usando procedimientos invasivos, son a menudo necesarios, otros 
métodos de diagnóstico temprano de infección micótica aún no son 
disponibles y es particularmente dificil también distinguir 
colonización por hongos de infección invasiva sin una biopsia 
(128). Varios grupos están investigando pruebas serológicas que 
detectan anticuerpos anticándida circulantes pero no son seguras 
por la falta de especificidad y la incapacidad de muchos pacientes 
susceptibles a la infección micótica para producir anticuerpos. 
Técnicas para detección de antigenos del organismo cándida o sus 
70 
componentes incluyendo citoplásmicos y pared celular, han sido 
evaluados y encontr4ndose su uso variable y sin poderse recomendar 
en ~arma de rutina actualmente (124, 132, 133, 134). Lo mismo que 
ocurre con asperqillus (135, 136). 
Las series m4s optimistas reportan que únicamente en el sot da 
los casos se establece el diagnóstico de infección por hongos antes 
de la muerte, el problema se acrecienta si consideramos que hasta 
el 50\ de los pacientes que cursan con infecciones por hongos 
presentan en forma asociada infecciones bacterianas (129). Estas 
dificultades diaqnósticas han llevado al concepto de que los 
pacientes con cáncer tiebre y neutropenia en quienes no &e haya 
establecido la etiología da algtln proceso inteccioao, deberían ser 
tratadoa en forma empirica con antibióticos de amplio espectro, 
habitualmente asociando un aminoglucócido y una cefalosporina de 
tercera generación y si la fit;?bro inexplicable persiste por un 
periodo de 5 a 7 dias después de una adecuada combinación de 
antibacterianos, se ha enfatizado la necesidad de administrar 
tratamiento antimicótico a base de anfotericina B (11~, 124, 137, 
138). 
Recientemente la Organización Europea para la investigación y 
tratamiento del cáncer (EORTC) en su estudio de 132 pacientes 
febriles y granuloci topénicos mostraron beneficio del uso de 
anfotericina B empirico tempranamente en pacientes quienes tenian 
4 dia11 de fiebre continua después del uso de antibióticos de amplio 
espectro, ae encontró resolución de la fiebre 69% del grupo de 
terapia con anfotericina B, comparado con solamente 53% en el que 
71 
no se administró y lo m6s importante, sólo una infección micótica 
documentada ocurrió en el primer grupo, comparado con 6 pacientes 
del qrupo que no recibió an!oterina B (139). Sin embarqo por la 
toxicidad potencial de la anfotericina a, existe mayor interés en 
la profilaxis do la infecci~n micótica en pacientes susceptibles y 
sobre todo por la dificultad diaqnóstica y poca utilidad del 
tratamiento una vez que se ha establecido: desafortunadamente 
aunque la profilaxis antimicótica se ha utilizado desde hace varios 
afies existen pocos estudios que determinan su eficacia (140). 
Ezdinli y colaboradores describieron la frecuencia de candidiasis 
en estudios de autopsias de 39 pacientes que habian recibido 
profilaxis con anfotericina B y 33 que no recibieron, 8 casos de 
infección por c4ndida y 6 de candidiasis sistémica ocurrió en el 
grupo control comparado, con 2 casos de infección por cándida y 
solo un caso de candidiasis sistémica en el grupo que recibió 
profilaxis, demostrando el estudio un claro beneficio de la 
profilaxis con anfotericina B, pero no se utiliza ampliamente como 
agente antimicótico profiláctico ni empirico en forma temprana por 
su efecto tóxico (141). Existen otros agentes antimicóticos que se 
han utilizado como profilácticos tales como: la nistatina, el 
miconazol, el clotrimazol y el ketoconazol, aunque hay pocos 
estudios aleatorizados prospectivos, casi todos demuestran una 
reducción sustancial en el total de infecciones micóticas entre 
pacientes que reciben profilaxis comparados con los controles, sin 
embargo la infección micótica sistémica ocurrió con poca frecuencia 
y de igual fonna entre los pacientes quo raciben profilaxis y los 
72 
controles (140, 142, 143, 144). Recientemente se está utilizando 
un nuevo aqanto antiaicótico: el fluconazol, un triazol que ha 
demostrado ser activo principalmente contra cándida sp. Meunier en 
un ensayo aleatorizado doble ciego estudió la eficacia de 
fluconazol contra ketoconazol en 37 pacientes neutropénlcos con 
cáncer y candidiasis orotaringea; 19 recibieron fluconazol y 18 
ketoconazol, el promedio de curaCión, mejoria da los aintomas y 
talla del tratamiento fue similar en ambos c¡rupos, la recaida 
ocurrió en 4 pacientes tratados con fluconazol en un plazo no menor 
de 30 dias después de descontinuar la terapia, a diferencia del 
grupo tratado con ketoconazol donde recayeron 5 inmediatamente 
después de la suspensión del ketoconazol, e pacientes del grupo 
tratados con tluconazol y 4 de ketocona2:ol murieron al mes de 
descontinuar la terapia antimic6tica por complicaciones de su 
enfermedad subyacente. Se realizó autopsia en dos pacientes de 
cada grupo sin encontrar evidencia de candidiasis sistémica, pero 
en un paciente de cada grupo se demostró la presencia de 
arpergillosis invasiva, los resultados sugieren que el ketoconazol 
es tan efectivo como el fluconazol pero que la recaida después de 
suspender. el tratamiento es mas tardia con fluconazol. El 
fluconazol también se estA utilizando como agente antimicótico 
profiláctico; en un estudio de Bodey GP (140) en pacientes con 
ccincer bajo tratamiento quimioterápico fueron aleatorizados para la 
administración de fluconazol contra placebo, desarrollando 
candidiasis orofaringea en 28% de los 54 pacientes evaluables que 
recibieron placebo y solamente 2% de los 58 pacientes evaluables 
73 
que recibieron fluconazol (p .0003), lo que indica que el 
fluconazol resulta ser efectivo como agente antimicótico 
profiláctico. Por otro lado investignciones clinicas en unidades 
de Hematologia en donde la asperqilosis es una causa regular de 
muerte, han encontrado que· el Itraconazol es capaz de reducir el 
número de infecciones por aspergilosis en pacientes neutropénicos 
pero los datos son limitados (145). 
Hyerowitz y colaboradores en su estudio sugieren que el mejor 
intento para reducir la probabilidad de candidiasis diseminada en 
los pacientes inmunocomprometidos es: la prevención de la infección 
por cándida que se puede lograr principalmente reduciendo la 
colonización gastrointestinal o el sobrccrecimiento de cándida a 
través del uso de técnicas de aislamiento, esterilización de la 
comida, antibióticos orales no absorvibles y antimicóticos, 
encontrándose buenos resultados en varios centros (146). 
Plantalllllianto d•l problema 
La principal causa de mortalidad en los pacientes con 
neoplasias hematológicas son los procesos infecciosos. Dentro de 
éstas las infecciones por gram negativos, ocupan el primer lugar en 
frecuencia. Los hongos oportunistas se presentan hasta en un 27 a 
un 40% como causa de muerte en estos pacientes. Se ha mencionado 
que este tipo de complicaciones es debido tanto a la 
inmunosupresión con la que habitualmente cursan estos pacientes 
como los tratamientos mielosupresores que producen en los pacientes 
periodos prolongados de granulocitopenia, alteraciones en la 
74 
función de nautrófilos, de linfocitos T y D y alteraciones en las 
barreras mucosas y tegumentarias (117). A pes.ar de que los 
procedimientos diagnósticos son cada vez mejores sique existiendo 
dificultad importante para establecer el diagnóstico 
en forma oportuna. Por otra parte adn y cuando se dispone de un 
importante numero 4e antibióticos para el tratamiento de diversos 
tipos de bacterias, no ocurro lo.mismo con la disponibilidad de 
antimicóticos limitándose a dos o tres fármacos cuyo uso conlleva 
riesgos importantes qua incluso ponen en peligro la vida del 
paciente. otro factor limitante en el tratamiento con 
antimicóticos en forma oportuna es que hasta en un 50t se acompaña 
de infecciones bacterianas. La prevalencia de pacientes con 
neoplasias hematolóqicas en relación con otro tipo de patoloqias, 
tratados en el sexvicio de hematologia en 1987 fue de 44.6% de un 
total d~ 390 pacientes aproximadamente. Del total de neoplasias, 
estas se distribuyeron d9 la siquiente forma: 28' linfoma no 
Hogdkin, 27t para enfermedad de Hodgkin y 19.St leucemias agudas, 
en el periodo comprendido entre 1953 a 1970 se realizaron 302 
autopsias de pacientes con linfomas y leucemias en el HGM, las 
cuales constituyeron la segunda enfermedad principal oncológica 
encontrada en autopsias, superadas únicamente por carcinoma 
cervico-uterino del cual se realizaron 495 autopsias. El total de 
autopsias de pacientes con cáncer en el mismo periodo fue de 2, 498. 
Puesto que el tratamiento de este tipo de complicaciones, por 
las dificultades en el diagnóstico son empiricas, es importante el 
conocimiento de la incidencia de las complicaciones infecciosas 
75 
debidas a gérmenes mic6ticas y asi establecer esquemas diagnósticos 
y terapéuticos más apropiados y oportunos. 
Juatifiaaaión 
Hasta la actualidad no se cuenta con estudios que permitan 
conocer con exactitud la importancia da las infecciones micóticas 
e_n pacientes con neoplasioa hematológicas y otros tipos de cáncer 
en pacientes del Hospital General de México. El conocimiento de la 
incidencia de este tipo de complicaciones identificados con métodos 
de diagnóstico confiables y su forma de presentación permitirá en 
un futuro mejorar el enfoque diagnóstico y terapeútico en los 
pacientes con alguna forma de inmunosupresión. 
Bipótesb 
Si los pacientes con neoplasias hematológicas presentan 
mayores condiciones de inmunosupresión que pacientes con otro tipo 
de cáncer o sin neoplasias, entonces los pacientes con neoplasias 
hematológicas presentan mayor frecuencia de infecciones micóticas 
que los otros grupos de pacientes. 
Objetivos 
l.- Determinar la frecuencia de las infecciones micóticas y su 
forma de presentación, en los pacientes con neoplasias 
hematológicas que fallezcan en el Hospital General cte México de 
la Secretaria de Salud. 
2.- Comparar la frecuencia de infecciones micóticas, en diferentes 
grupos de pacientes con neoplasias y pacientes no 
inmunocoapromatidos. 
3.- Determinar los ·gérmenes causales por medio de cultivos 
especiticos post-mortan. 
76 
4.- comparar estos resultados con los hallazgos histopatológicos 
Ketodol09ia 
Poblaoión y aueetra 
Se estudiaron pacientes adultos de ambos sexos que fallecieron 
en el Hospital General de México, en quienes se realizó autopsia, 
que llenaron los criterios de incluSión y a quienes se clasificaron 
en los siguientes grupos: 
Grupo 1 : Pacientes con neoplasias hematolóqicas: 4 con leucemia 
aguda linfoblAstica, 3 con leucemia aguda mieloblástica, 1 can 
leucemia granulocitica crónica en crisis blástica, 2 con !infama no 
Hodgkin y l con Histiccitosis maligna . 
Grupo 2: Pacientes con neoplasias no hematológicas: 3 con carcinoma 
cervico-uterino, l con carcinoma de páncreas, l con carcinoma de 
higado, l con adenocarcinoma gástrico, l con carcinoma de esófago, 
1 con carcinoma de próstata y l con carcinoma de vías.biliares. 
Grupo 3: Pacientes controles sin neoplasias que fallecieron por 
complicaciones quirürgicas sin compromiso inmune. 
criterios de Inclusión 
l.- Adultos de uno y otro sexo tratados y que fallecieron en el 
Hospital General de México que pudieron ser incluidos en alguno de 
77 
los qrupos ya mencionados • 
2.- Casos en quienes se autorizó la realización do la autopsia 
3.- Que la autopsia y la toma de cultivos, se realizara dentro 
delas primeras 6 hrs de ocurrido el fallecimiento. 
Criterios de Exclusión 
1.- Los casos de personas que al fallecer eran menores de 15 años 
2.- Los casos que no pudieron ser incluidos en los grupos 
mencionados 
l.- Los casos en quienes no se autorizó la realización de la 
autopsia 
4.- Los casos en los que la autopsia se hubiese realizado después 
de 6 horas de ocurrido el fallecimiento 
Criterios de Bliminaoión 
Se eliminaron del análisis, aquellos pacientes que habiendo 
llenado los criterios de inclusión, la realización da los estudios 
no se llevó acabo, ya sea la toma de muestras para los cultivos 
como para las tinciones histopatol6gicas. 
Tamaño de la Nuestra 
El número requerido de pacientes s~ calculó de acuerdo con la 
siguiente fórmula: 
n-2 • ( 
z + z )' 
2 ares in~ - 2 arcsin.¡rt; 
78 
De acuerdo con lo publicado en la literatura, se esperaba que 
la proporción de pacientes con neoplasias no hematológicas 
presentaran infección micótica en un o.OS\, en tanto que los 
pacientes con neoplasias hematológicas presentarian esta 
complicación en por lo menos un 20\. 
En relación con estos datos y con un nivel alfa de . 05 (Z alfa 
de 1.64) y beta de .20 (Z beta 1.28), y con el empleo de la 
siguiente fórmula, el número pacientes a estudiar seria de 55 por 
grupo, pero durante el desarrollo del estudio se observó que el 
100\ de los pacientes, tanto hematológicos como no hematológicos, 
presentaron dearrollo de cultivos positivos para hongos con lo cual 
el número de pacientes requerido fue menor tomando en consideración 
que su comparación se realizó con sujetos sin condiciones de 
inmunodepresión. 
Definición da variables 
Las variables que se estudiaron fueron las siguientes: 
Tipo de neoplasia 
Resultado de los cultivos, examen directo y de las tinciones de los 
especímenes estudiados (cavidad oral, esófago, estómago, duodeno, 
pulmones, higado, bazo, sangre, cerebro, liquido cefalorraquideo) 
Gérmenes aislados. 
Características previas al fallecimiento: 
Clínicas: hemorragia, fiebre 
Tratamiento antimicrobiano 
Tratamiento antimi.cótico 
79 
Ex4menes de laboratorio: biometria hemática, cultivos de cavidades, 
excresiones y hemocultivo 
Prooadimianto 
Sa llevó un registro que incluyó a todos los pacientes que 
fallecieron por las. patoloqias ya mencionadas y que llenaron los 
criterios de inclusión, con los siguientes datos; edad, sexo, tipo 
de neoplasia en los grupos 1, 2 y 3 diaqnóstico y motivo de la 
indicación quirúrgica, tratamiento antineoplásico utilizado, fecha 
de la ~!tima maniobra terapéutica antineoplásica, complicaciones 
infecciosas antes del fallecimiento'documentadas o no, esquema del 
tratamiento antibacteriano, esquema de tratamiento antimicótico: 
Previos al fallecimiento: biomctria hemática, cultivos, síntomas y 
signos durante la fase final de la enfermedad, diagnóstico 
presuntivo de muerte, t'echa y hora de la defunción, .fecha y hora de 
la realización de la autopsia. Técnicas especificas para la 
demostración de hongos lo que incluyó; observación directa de los 
especímenes de los órganos estudiados, tinciones especificas en los 
cortes histológicos y cultivos para hongos. Los órganos estudiados 
fueron; cerebro, pulmones, higado , bazo, riñones, cavidad oral, 
esófago, estómago, sangre, liquido cefalorraquídeo y algunos otros 
órganos Unicamente ante la sospecha de invasión por hongos. 
Las muestras se tomaron de los órganos mencionados 
anteriormente con técnica completamente estéril, obteniendo 
muestras para estudio histopatológico las cuales se fijaron en 
formaldehido al 10% y muestras para cultivos las cuales se 
80 
transportaron de inmediato en frasco vial con solución salina 
estéril al 0.9t. 
Las muestras para estudio histopatológico se procesaron con 
técnicas habituales para bloque de parafina y se realizaron 
tinciones con hematoxilina· y eosina, ácido peryódico de schiff, 
tinción de grocott y tinciones de plata lo cual se realizó en la 
unidad de Anatomia Patológica del Hospital General de México. 
Las muestras para cultivos de hongos se sembraron en medios de 
Saboraud, micosel y medios para cultivo de hongos anaerobios 
(tioglicolato), asi mismo se realizó frotis para observación 
directa con hidróxido de potasio (ROH) y tinción de wright, una vez 
que hubo desarrollo en los cultivos se determinó género y especie 
de los hongos encontrados con los procedimientos y pruebas 
bioquimicas correspondienten (morfoloqia colonial, morfologia 
microscópica, medios especificos: cor miel+twin 80, 
prueba del tubo germinativo, timoqrarna con carbohidratos corno 
glucosa, maltosa, sacarosa, lactosa y galactosa), realizado en el 
departamento de micologia de la Unidad de Dermatologia del Hospital 
General de México. 
Resultados. 
Los casos estudiados y su clasificación se muestran en la 
tabla 5. 
TABLA 5 
PACIENTES ESTUDIADOS 
81 
Grupo 1 Pacientes con neoplasias hematoló<¡icas: 
leucemia linfoblástica, 
3 leucemia aguda mieloblástica, 
1 leucemia granulocitica crónica en crisis blástica, 
2 linfoma no Hodgkin y 
1 histiocitosi& maligna. 
Total 11 
Grupo 2 
Total 
Grupo 3: 
Total 
Pacientes con neoplasias no hematológicas: 
3 carcinoma cervico-uterino, 
1 carcinoma de páncreas, 
l carcinoma de higado, 
1 adenocarcinoma gástrico, 
l carcinoma de esófago, 
l carcinoma de próstata y 
1 carcinoma de vias biliares. 
9 
Controles, pacientes sin neoplasia que fallecieron por 
complicaciones quirürqicas de las siguientes patoloqias: 
2 netrectomla. 
1 cardiopatia isquémica. 
1 quiste gigante de ovario. 
1 litiasis vesicular. 
1 aneurisma aorta-abdominal 
1 toracotomia 
1 ~iastenia gravis 
1 cesárea 
9 
82 
En los 29 casos estudiados se realizaron 181 cultivos de los 
diferentes segmentos or94nicos de los cuales el 32% (58 cultivos) 
fueron positivos. De éstos, tueron positivos 26 de los 94 
practicados en los casos dal Grupo l y en 32 de 87 de los casos del 
Grupo 2 y no se encontró diferencia (p•0.25). 
De loa 11 c~sos del Grupo 1, 10 desarrollaron cultivos 
positivos en por lo menos uno de los cultivos especificas para 
honqos y el caso que más cultivos positivos presentó fueron siete. 
El total de los 9 casos del Grupo 2, presentaron entre uno y trece 
cultivos positivos para hongos. De los 9 controles estudiados, 
Grupo J, ninquno presentó desarrollo de hongos con ninguna de las 
técnicas empleadas, esto representa una diferencia estadisticamente 
significativa (p-0.00004). El sitio que con mayor frecuencia 
resultó positivo para el desarrollo de hongos fue el tracto 
gactrointcstinal, on loz:: casen del Grupo 1, en 16 de las 32 
muestras tomadas en este sitio resultaron positivas y en los casos 
del Grupo 2, en 22 de las 27 muestras se encontraron positivas, 
para una diferencia de p=0.02. Los cultivos tomados de esófago de 
ambos grupos mostraron los siguientes resultados: en los casos del 
Grupo 1, de 17 cultivos, 3 resultaron positivos y en el Grupo 2, de 
9 cultivos realizados 8 fueron positivos, para una diferencia de 
p•0.04. Nueve de los 11 casos del grupo 1, desarrollaron cándida 
en alguno de los cultivos tomados en el tracto digestivo y de éstos 
cuatro también presentaron micosis extraintestinales (pulmón, 
rif'lón, higado, bazo y sangre); uno de los casos de este grupo 
desarrollo cultivos positivos para cándida en higado y riñón además 
83 
de asperqillus en pulmón, pero no se encontró desarrollo de hongos 
en el tracto digestivo. De los nueve pacientes del grupo 2, B 
presentaron cultivos positivos para c4ndida en el tracto digestivo 
y de éstos, tres también presentaron cultivos positivos en órganos 
extraintestinalea (bazo, hic¡ado, rii\ones), tres presentaron también 
desarrollo de aspargillus en pulmón; de este mismo grupo, un 
paciente presentó cultivo positivo para c4ndida en aanqre e hiqado, 
pero no en tracto digeativo. 
Todos los casos del Grupo 1, recibieron antibióticos de amplio 
espectro, en tanto que en loa otros doa grupos sólo tres casos de 
cada uno de los grupo• r~cibieron este tipo da tratamiento. La 
diferencia entre los Grupos 1 y 2, asicomo otras variables clinicas 
y de laboratorio de interés encontradas previas al fallecimiento de 
los pacientes, se muestran en la tabla 6. 
En lo que se refiere a .los cultivos de cerebro, liquido 
cefalorr8quideo, pulmones, higado, bazo, riftones, sangre, no se 
encontraron diferencias estadísticas, sus resultados se muestran en 
la tabla 7. 
Por dltimo, en ninguno de los órganos estudiados se encontró, 
desde el punto de vista de anatomía patológica, lesión histológica 
compatible con micosis de alglln tipo y en todos los casos del Grupo 
l, la causa de la muerte estuvo en relación con actividad 
neoplbic11. 
Di•ouaión. 
Una de las mayores dificultades en el manejo de las 
84 
TABLA 6 
DIFERENCIAS ENTRE LOS GRUPOS 1 Y 2 
VARIABLES GRUPO 1 GRUPO 2 
ESTUDIADAS SI. NO SI NO p 
Fiebre de 
llás de 7 11 o J 6 0.002 
di a• 
Homorra9ia 
en 1 o aáa 6 5 7 2 0.27 
órqanos 
Neutropenia 
< a 500 X g 2 o g 0.0003 -3 da llÁB 
da 7 dias 
Plaquetas do 
11enoa 100 10 1 o g 0.00005 
•il por 111113 
Aislamiento 
da hOl><JOll 
antes del 6 3 o 9 0.004 
falleciaien-
to 
Trata11iento 
con entibió-
tices de 11 o 3 6 0.002 
amplio 
espectro 
Tratamianto 
profilActico 10 1 o 9 o.oooos 
antimicótico 
85 
TABLA 7 
CULTIVOS POSITIVOS DE OTROS SITIOS DE LOS GRUPOS l Y 2 
Sitio GruDO 1 Gru ~L 
Cerebrc o o 
t.cR 1 o 
Pulmones 2 4 
Hiaado J 2 
Bazo 1 2 
Riñones 2 2 
Sanqre 1 l 
86 
complicacionos infecciosas de las neoplasias continúa siendo la 
identiticación de loe gérmenes causales, particularmente en lo que 
se refiere a hongos cuya diagnóstico sólo se realiza en menos del 
SOt de los casos anten de que el paciente fallezca ( 8) • Es 
particularmente dificil di•tinguir entro la presencia de micosis y 
la colonización que precede a la micosis y la decisión de 
administrar tratamiento con un es(¡uema antimicótico agresivo. En 
el presente estudio se demostró la presencia de hongos tanto 
c4ndida en mültiples órganos, como aspergillus en pulmones, pero en 
ninguno se demostró lesión histológica ni aun en aquellos en los 
que los cultivos para hongos tUeron positivos antes de su 
fallecimiento. En comparación con otros estudios, en los que se 
siguió el mismo procedimiento, es decir, la realización de cultivos 
especificos para hongos postmortem, en éste se encontró la m4s alta 
prevalencia informada, tanto en neoplasias hematológicas como en 
neoplasias de otro tipo y su credibilidad radica en el hecho de que 
el grupo control de pacieni;.es sin condiciones de inmunosupresión en 
ninqün caso 11e haya encontrado un solo cultivo positivo con ninguna 
da las técnicas empleadas (5, 15). Previo al estudio se hizo el 
c6.lculo del tamaño de la muestra, tomando como base las frecuencias 
de micosis, previamente informadas en estos dos grupos de 
pacientes, es decir, 50\ en sujetos con neoplasias hematológicas y 
20% en pacientes con neoplasias no hematológicas, por lo tanto se 
requer1~ una muestra de 30 pacientes por grupo, pero dadas las 
frecuencias encontradas no se hizo necesario llegar al numero 
c4lculado, ya que con los 20 pacientes estudiados era de esperarse 
87 
no encontrar diferencias, aún con más de 30 pacientes por grupo 
(lo, 16, 36, 37). Al igual que en otros estudios, la mayor 
prevalencia de hongos se localizó en el tracto digestivo, el 55\ de 
los cultivos positivos fueron de alguno de estos tres órganos 
estómago J7\, boca 29\: y esófago 29\: (15). A pesar de los pocos 
casos estudiados, se pudo demostrar una menor proporción de 
cultivos positivos en tracto diges.tivo de loe casos con neoplasias 
hematológicas, lo cual probablemente esté en relación con el 
tratamiento profiláctico que estos pacientes reciben en comparación 
con los pacientes con otro tipo de neoplasias, esta diferencia fue 
estadísticamente significativa. En general el número de cultivos 
positivos fue mayor en el Grupo 2, que en el Grupo 1, 37% y 28t 
respectivamente, aunque esta diferencia no fue estadisticamente 
significativa, puede deberse al bajo poder de la prueba, de sólo 
58\, que est~ en relación con el escaso n~mero de casos estudiados 
(36, 37). 
Al igual que en la mayoria de las series el germen mas com~n 
fue cándida y en segundo término aspergillus, el cual sólo se 
encontró en pulmones y en todos los casos en los que se demostró su 
presencia, también se evidenció la presencia de cándida (8, 9). 
Las variables previas al fallecimiento, que se han asociado 
con una mayor predisposición para el desarrollo de micosis (fiebre 
de más de 7 dias, la neutropenia inferior a 500 por mmJ, por más de 
7 dias, trombocitopenia, tratamiento con antibióticos de amplio 
espectro) que en esta serie fueron más frecuentes en los pacientes 
con neoplasias hematológicas y cuya diferencia fue estadisticamente 
88 
significativa, parecieron no tener una influencia definitiva en el 
desarrollo de micosis en los cultivos postmortem, ya que a pesar de 
las diferencias encontradas la proporción de cultivos positivos en 
ambon grupos no mostró diferencias significativas desde el punto de 
vista estadístico. 
El hecho de que en ninquno de los casos se haya encontrado 
lesión histológica compatible con aicosis, afirma una vez más la 
dificultad para la decisión del inicio del tratamiento, pero a la 
vez se demuestra el gran riesgo que tienen estos pacientes de 
desarrollar en cualquier momento una infección generalizada por 
hongos. En este estudio en particular se hace evidente que los 
pacientes con neoplasias hematológicas mueren, más que por 
complicaciones del tratamiento, por actividad neoplásica. 
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